新規アルツハイマーモデルマウスの開発

2016 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 16K15224
• Research Institution: Tokyo University of Pharmacy and Life Science
• Principal Investigator: 柳 茂 東京薬科大学, 生命科学部, 教授 (60252003)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: アルツハイマー病 / ミトコンドリア

Outline of Annual Research Achievements

現在の日本社会において、75歳以上の4人に1人が認知症を罹患しており、今後さらに増え続けることが予想されるため、その根本的な治療法の確立が求められている。アルツハイマー病は、認知機能障害を呈する神経疾患であり、アミロイドβの産生および蓄積によるアミロイドβの線維化が発症原因だと考えられてきた。今回私たちは、アルツハイマー病のゲノムワイド関連解析よりMITOLがアルツハイマー病のリスク遺伝子候補として同定されたことから、MITOLの大脳皮質・海馬・嗅球特異的な欠損マウスを作製し、アルツハイマー病モデルマウスであるAPPswe/PSEN1dE9マウスを掛け合わせることで、アルツハイマー病におけるMITOLの生理的役割について検討した。その結果、MITOL欠損アルツハイマー病モデルマウスにおいてアミロイドβ線維およびアミロイドβプラークの減少が認められたが、予想に反して、病態は有意に悪化していた。近年、アミロイドβプラークを形成せずに重篤なアルツハイマー病を発症する遺伝子変異(大阪変異)家系が発見されたことから、凝集中間体であるオリゴマーを神経障害の原因とするアミロイドβオリゴマー仮説が提唱された。これまでの結果より、MTIOL欠損アルツハイマー病モデルマウスではアミロイドβオリゴマーが増加することが考えられ、アミロイドβがプラーク化せず、オリゴマーが蓄積することにより病態悪化を引き起こすと推測される。このことはミトコンドリアがアミロイドβの凝集メカニズムに関与するというアルツハイマー病発症の新しい知見であり、治療法の開発に期待ができる。

Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

MITOLの大脳皮質・海馬・嗅球特異的な欠損マウスを作製し、アルツハイマー病モデルマウスと掛け合わせることで、ミトコンドリア機能低下した新しいアルツハイマー病モデルマウスの作成に成功した。さらにこのマウスの解析の結果、アミロイドβがプラーク化せず、オリゴマーが蓄積するという予想外な結果を得たため、今後、新しい研究の展開が期待できる。

Strategy for Future Research Activity

ミトコンドリア機能低下したアルツハイマー病モデルマウスにおいて、アミロイドβがプラーク化せずオリゴマーが蓄積したメカニズムを解析する。とくに細胞内におけるアミロイドβのエクソソームを介した細胞外放出過程において異常がないかどうか検討する。さらに、ミトコンドリア機能低下したアルツハイマー病モデルマウスの認知障害の増悪するかどうか、行動解析を行う。

Causes of Carryover

当初予定していた人件費・謝金ならびに旅費を使用しなかったため次年度繰越金が生じた。

Expenditure Plan for Carryover Budget

人件費・謝金、旅費および物品費として使用する予定である。

Research Products

• [Journal Article] Rescue of CAMDI deletion-induced delayed radial migration and psychiatric behaviors by HDAC6 inhibitor. (2016)
  • Author(s): Fukuda, T., Nagashima, S., Abe, T., Kiyonari, H., Inatome, R. and Yanagi, S.
  • Journal Title: EMBO. Rep Volume: 17 Pages: 1785-1798
  • DOI: 10.15252/embr
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Regulation of B cell differentiation by the ubiquitin-binding protein TAX1BP1. (2016)
  • Author(s): Matsushita, N., Suzuki, M., Ikebe, E., Nagashima, S., Inatome, R., Asano, K., Tanaka, M., Matsushita, M., Kondo, E., Iha, H., and Yanagi, S.
  • Journal Title: Sci. Rep. Volume: 6 Pages: 31266
  • DOI: 10.1038/srep31266.
  • Open Access / Acknowledgement Compliant