2017 Fiscal Year Annual Research Report
Role of MITOL in Alzheimer's disease
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16K15224
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| Research Institution | Tokyo University of Pharmacy and Life Science |
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Principal Investigator |
柳 茂 東京薬科大学, 生命科学部, 教授 (60252003)
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2016-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | ユビキチンリガーゼ / アルツハイマー病 / MAM |
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| Outline of Annual Research Achievements |
私たちはアルツハイマー病（AD）におけるMAMの役割を中心に解析を行った。ADモデルマウスにおいて発症前の早期からMITOLのmRNA量，タンパク質量が増加することを見出した。したがってADにおけるMAMの過形成は，MITOLの発現増加によるMfn2の過剰活性化が関与していると推測される。そこで，ADにおけるMAMの過形成が病態に及ぼす影響を明らかにするために，神経特異的なMITOL欠損マウスとADモデルマウスを交配することによりMAM形成が抑制されたADモデルマウスを作製した。
まずMAMによるAβの直接的な制御として報告されているAβの産生と凝集性について検討した。MITOL欠損ADモデルマウスではAPP切断によるAβの産生量に顕著な違いは認められなかったが，老人斑の形成は顕著な減少が観察された。この結果は，MAMにAβの凝集を誘導するseedが存在するという仮説を支持した。最も注目すべきことに，MITOL欠損ADモデルマウスでは非凝集性のAβが増加しており，なかでも可溶性のAβオリゴマーの増加が検出された。MITOL欠損ADモデルマウスでは老人斑の形成が減少したため，ADの発症が抑えられると予測されたが，代償的にAβオリゴマーが蓄積すること，またAβオリゴマーが高い神経毒性を示すことを考慮すると，むしろADが早期発症する可能性も考えられた。実際にMITOL欠損ADモデルマウスでは，ADの早期発症を示唆する結果が得られている。MAMがどのような分子機構によってAβ seedとしての機能するかについては不明であるが、今後，中枢神経系におけるMAMの生理機能やADにおける役割が解明されれば，ADの新しい病態像が見えてくるだろう。
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