Elucidation of the regulatory mechanisms of aging using senescence-accerelation mice

2016 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 16K15239
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 中西 真 東京大学, 医科学研究所, 教授 (40217774)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: 細胞老化 / 大腸発がん / がん抑制

Outline of Annual Research Achievements

細胞老化は、恒久的増殖停止を特徴とする細胞表現で、抗腫瘍機構として作用している。最近、マウス個体から老化細胞を除去すると、老化・老年病の発症が有意に遅延することが報告され、細胞老化が個体老化の主な原因である事が示された。しかしながら、個体老化の原因として老化細胞の蓄積が重要か、組織幹細胞の細胞老化に伴う幹細胞再生能力の低下が重要か全く分かっていない。申請者らは細胞老化の原因が、G2期でp53が活性化され、細胞分裂期を回避する事であることを明らかにし、人工的G2期チェックポイント延長により細胞老化を促進する系を確立した。本年は、G2チェックポイントからの回復にクラスピン遺伝子の分解が必要であることを基盤に、非分解型のクラスピン発現カセット遺伝子を構築、当該カセット遺伝子を導入したトランスジェニックマウスを作製し、AOM-DSS誘導大腸発がんにおける影響を解析した。その結果、G2チェックポイント延長細胞老化促進マウスでは、著明に大腸化学発がんが抑制されていた。興味深いことに、この抑制は腫瘍数の減少に伴うもので、個々の腫瘍径はコントロールと比較してほぼ同程度であった。このことは、細胞老化促進は発がんイニシエーションを抑制するが、プロモーションには影響を与えないと考えられた。この結果は、細胞老化の概念とよく一致すると考えられた。一方加齢性変化については、同マウスはコントロールマウスに比較して老化に伴うと考えられる羸痩が顕著であった。また他の加齢性変化についても現在解析を進めている。以上のことから、細胞老化促進が個体において発がん抑制的に機能すること、また老化細胞の蓄積が個体の加齢性変化を促進する可能性が示された。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

細胞老化誘導促進マウスは予定通り作製され、また予想された表現型を示した。これらの知見は当初予定していた成果であり、概ね順調に研究が進展していることを示している。また現在進行中の、体細胞特異的、幹細胞特異的な老化促進マウスの作製についても、本年度の研究成果から、予定通り遂行されるものと期待できる。

Strategy for Future Research Activity

細胞老化促進カセット遺伝子が、トランスジェニックマウスにおいて機能しうることが、大腸化学発がん実験および、加齢性変化の解析から明らかとなった。従って、今後はこのカセット遺伝子を細胞特異的、時期特異的に発現させたり、また低レベルのゲノムストレスを与える影響についても解析を進めていく予定である。

Causes of Carryover

実験計画の進行が1カ月程度ずれこんだ為

Expenditure Plan for Carryover Budget

老化促進マウスの作成が1ヶ月程度遅れたため、老化形質の解析がずれ込み、次年度使用額をマウスの飼育代、病理解析費用等に当てる予定である。

Research Products

• [Journal Article] Usp7-dependent histone H3 deubiquitylation regulates maintenance of DNA methylation. (2017)
  • Author(s): Yamaguchi, L., Nishiyama, A., Misaki, T., Johmura, Y., Ueda, J., Arita, K., Nagao, K., Obuse, C. and Nakanishi, M.
  • Journal Title: Sci Rep Volume: 7 Pages: 55
  • DOI: 10.1038/s41598-017-00136-5.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A combination of genetic and biochemical analyses for the diagnosis of PI3K-AKT-mTOR pathway-associated megalencephaly. (2017)
  • Author(s): Negishi, Y., Miya, F., Hattori, A., Johmura, Y., Nakagawa, M., Ando, N., Hori, I., Togawa, T., Aoyama, K., Ohashi, K., Fukumura, S., Mizuno, S., Umemura, A., Kishimoto, Y., Okamoto, N., Kato, M., Tsunoda, T., Yamasaki, M., Kanemura, Y., Kosaki, K., Nakanishi, M. and Saitoh, S.
  • Journal Title: BMC Med Genet Volume: 18 Pages: 4
  • DOI: 10.1186/s12881-016-0363-6.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] HP1 regulates the localization of FANCJ at sites of DNA double-strand breaks. (2016)
  • Author(s): Wu W, Togashi Y, Johmura Y, Miyoshi Y, Nobuoka S, Nakanishi M, Ohta T.
  • Journal Title: Cancer Sci. Volume: 107(10) Pages: 1406-1415
  • DOI: 10.1111/cas.13008.
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Multiple facets of p53 in senescence induction and maintenance. (2016)
  • Author(s): Johmura Y, Nakanishi M.
  • Journal Title: Cancer Sci. Volume: 107(11) Pages: 1550-1555.
  • DOI: 10.1111/cas.13060
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Aurora B twists on histones for activation. (2016)
  • Author(s): Shimada M, Nakanishi M.
  • Journal Title: Cell Cycle. Volume: 15(24) Pages: 3321-3322.
  • DOI: 10.1080/15384101.2016.1224758.
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Defective DNA repair increases susceptibility to senescence through extension of Chk1-mediated G2 checkpoint activation. (2016)
  • Author(s): Johmura Y, Yamashita E, Shimada M, Nakanishi K, Nakanishi M.
  • Journal Title: Sci Rep. Volume: 6 Pages: 31194.
  • DOI: 10.1038/srep31194.
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Essential role of autoactivation circuitry on Aurora B-mediated H2AX-pS121 in mitosis. (2016)
  • Author(s): Shimada M, Goshima T, Matsuo H, Johmura Y, Haruta M, Murata K, Tanaka H, Ikawa M, Nakanishi K, Nakanishi M.
  • Journal Title: Nat Commun. Volume: 7 Pages: 12059
  • DOI: 10.1038/ncomms12059.
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Plasma membrane/cell wall perturbation activates a novel cell cycle checkpoint during G1 in Saccharomyces cerevisiae. (2016)
  • Author(s): Kono K, Al-Zain A, Schroeder L, Nakanishi M, Ikui AE.
  • Journal Title: Proc Natl Acad Sci U S A. Volume: 113(25) Pages: 6910-5
  • DOI: 10.1073/pnas.1523824113.
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Activation of Endogenous Retroviruses in Dnmt1(-/-) ESCs Involves Disruption of SETDB1-Mediated Repression by NP95 Binding to Hemimethylated DNA. (2016)
  • Author(s): Sharif J, Endo TA, Nakayama M, Karimi MM, Shimada M, Katsuyama K, Goyal P, Brind'Amour J, Sun MA, Sun Z, Ishikura T, Mizutani-Koseki Y, Ohara O, Shinkai Y, Nakanishi M, Xie H, Lorincz MC, Koseki H.
  • Journal Title: Cell Stem Cell. Volume: 19(1) Pages: 81-94
  • DOI: 10.1016/j.stem.2016.03.013
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] ヒストンユビキチン化・脱ユビキチン化によるDNA維持メチル化制御 (2016)
  • Author(s): Makoto Nakanishi
  • Organizer: 第39回 日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2016-12-01 – 2016-12-01
• [Presentation] Cell Cycle Control in Disease (2016)
  • Author(s): Makoto Nakanishi
  • Organizer: The Korean Society for Molecular and Cellular Biology(KSMCB)
  • Place of Presentation: COEX ソウル市 韓国
  • Year and Date: 2016-10-13 – 2016-10-13
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] DNA damage response and repair in cancer. Essential role of auto-activation circuitry on Aurora B-mediated H2AX-pS121 in mitosis. (2016)
  • Author(s): Makoto Nakanishi
  • Organizer: 第75回 日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2016-10-06 – 2016-10-08