Elucidation of the regulatory mechanisms of aging using senescence-accerelation mice

2017 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16K15239
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 中西 真 東京大学, 医科学研究所, 教授 (40217774)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: 細胞老化 / 加齢性変化 / 寿命 / 発がん / 遺伝子改変マウス

Outline of Annual Research Achievements

これまでの研究からp16陽性老化細胞を人工的に除去すると、羸痩、脊柱彎曲、さらには不活性化などの加齢に伴う変化や、動脈硬化、糖尿病などの老年病の発症を顕著に抑制する事が報告されている。しかしながら、細胞老化を促進すると個体において加齢性変化や老年病の発症が促進するかどうかは明らかでない。本研究において細胞老化誘導が加速したマウスにおいて、加齢性変化促進し寿命が短くなるかどうかを明らかにする目的で、非分解型Claspinを発現するトランスジェニックマウスを作製した。Claspinの分解はG2期DNA損傷チェックポイントからの回復に必須であるため、非分解型のClaspinを発現すると老化誘導刺激存在下で細胞がG2期に蓄積しやすくなり、細胞分裂期回避が誘導されやすくなることから細胞老化が亢進する。実際、このマウス由来の線維芽細胞は低レベルの細胞老化誘導ストレスにおいても有意に老化誘導が亢進していることを確認した。このマウスを1年半程度飼育していると、野生型マウスは羸痩や脊柱彎曲、行動遅延といった加齢性変化を認めないが、細胞老化促進マウスにおいてはこれらの加齢性変化が認められた。以上の結果は、細胞老化促進マウスでは個体の加齢が促進するものと考えられた。興味深いことにこの細胞老化促進マウスを用いて大腸発がん実験を行ったところ、顕著に大腸発がんが抑制された。この結果は、細胞老化誘導は発がんに対しては抑制的に機能するが、その蓄積は加齢性変化を促進することを示唆している。

Research Products

• [Journal Article] Usp7-dependent histone H3 deubiquitylation regulates maintenance of DNA methylation. (2017)
  • Author(s): Yamaguchi, L., Nishiyama, A., Misaki, T., Johmura, Y., Ueda, J., Arita, K., Nagao, K., Obuse, C. and Nakanishi, M.
  • Journal Title: Sci Rep Volume: 7 Pages: 55
  • DOI: 10.1038/s41598-017-00136-5.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Structure of the Dnmt1 Reader Module Complexed with a Unique Two-Mono-Ubiquitin Mark on Histone H3 Reveals the Basis for DNA Methylation Maintenance. (2017)
  • Author(s): Ishiyama, S., Nishiyama, A., Saeki, Y., Moritsugu, K., Morimoto, D., Yamaguchi, L., Arai, N., Matsumura, R., Kawakami, T., Mishima, Y., Hojo, H., Shimamura, S., Ishikawa, F., Tajima, S., Tanaka, K., Ariyoshi, M., Shirakawa, M., Ikeguchi, M., Kidera, A., Suetake, I., Arita, K. and Nakanishi M.
  • Journal Title: Mol Cell Volume: 68 Pages: 350-360
  • DOI: 10.1016/j.molcel.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Exon 7 splicing variant of estrogen receptor α is associated with pathological invasiveness in smoking-independent lung adenocarcinoma. (2017)
  • Author(s): Suzuki, A., Okuda, K., Yano, M., Oda, R., Sakane, T., Kawano, O., Haneda, H., Moriyama, S., Nakanishi, M. and Nakanishi, R.
  • Journal Title: Oncol Lett Volume: 14 Pages: 891-898
  • DOI: 10.3892/ol.2017.6216. Epub
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The G2 checkpoint inhibitor CBP-93872 increases the sensitivity of colorectal and pancreatic cancer cells to chemotherapy. (2017)
  • Author(s): Iwata, T., Uchino, T., Koyama, A., Johmura, Y., Koyama, K., Saito, T., Ishiguro, S., Arikawa, T., Komatsu, S., Miyachi, M., Sano, T., Nakanishi, M. and Shimada, M.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 12 Pages: 1-13
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0178221. eCollection
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A combination of genetic and biochemical analyses for the diagnosis of PI3K-AKT-mTOR pathway-associated megalencephaly. (2017)
  • Author(s): Negishi, Y., Miya, F., Hattori, A., Johmura, Y., Nakagawa, M., Ando, N., Hori, I., Togawa, T., Aoyama, K., Ohashi, K., Fukumura, S., Mizuno, S., Umemura, A., Kishimoto, Y., Okamoto, N., Kato, M., Tsunoda, T., Yamasaki, M., Kanemura, Y., Kosaki, K., Nakanishi, M. and Saitoh, S.
  • Journal Title: BMC Med Genet Volume: 18 Pages: 4
  • DOI: 10.1186/s12881-016-0363-6.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Molecular coupling between DNA methylation maintenance and DNA replication. (2017)
  • Author(s): Makoto Nakanishi
  • Organizer: L'Institut Curie
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Molecular coupling between DNA methylation maintenance and DNA replication. (2017)
  • Author(s): Makoto Nakanishi
  • Organizer: University of Copenhagen
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Mechanism of senescence induction and maintenance and their role in aging (2017)
  • Author(s): Makoto Nakanishi
  • Organizer: 東北大学研究推進・支援基地の創出センター/Aging Science: from Molecules to Society
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] エピゲノム修飾を介したオートファジー制御とがん (2017)
  • Author(s): 中西 真
  • Organizer: がんシリーズ第６回 エピゲノム情報に基づくがんの制御
• [Presentation] 細胞老化と前立腺疾患 (2017)
  • Author(s): 中西 真
  • Organizer: 第２０回 UPTシンポジウム
• [Book] 実験医学 2017年9月号 (2017)
  • Author(s): 城村 由和 中西 真
  • Total Pages: 6
  • Publisher: 羊土社
  • ISBN: 978-4-7581-0167-7