Control of dynamics and function of T cells by glucocorticoids via IL-7 receptor expression

2017 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16K15288
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 生田 宏一 京都大学, ウイルス・再生医科学研究所, 教授 (90193177)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 谷一 靖江 京都大学, 医学研究科, 助教 (50432331)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: ステロイド / T細胞 / IL-7 / 概日リズム / 内分泌系 / 適応免疫 / 糖質コルチコイド

Outline of Annual Research Achievements

グルココルチコイドは副腎皮質から産生される免疫抑制効果をもつステロイドホルモンである。研究代表者らは、T細胞においてグルココルチコイド受容体（GR）がIL-7Rα遺伝子のエンハンサーに結合して転写を活性化する可能性を示してきた。しかし、内在性のグルココルチコイドがIL-7Rの発現を制御しているかどうか、またその生理的意義が不明であった。この問題を明らかにするために、IL-7Rα遺伝子エンハンサーのGR結合モチーフに点突然変異を導入したIL-7Rα-GRmutマウスとT細胞特異的にGRを欠損するCD4Cre GRcKOを解析した。まずグルココルチコイドの濃度が日内変動することに着目し、一日の各時間帯におけるマウスのＴ細胞の変化を解析した。その結果、グルココルチコイドが、Ｔ細胞のサイトカイン受容体IL-7Rとケモカイン受容体CXCR4の発現量を夜間に高め昼間に下げていること、その日内変動が、昼間に血中に留まり夜間にリンパ組織に集まるＴ細胞の体内分布の日内変動を引き起こしていることが明らかになった。さらに、Ｔ細胞が夜間にリンパ組織に集まることにより、Ｔ細胞がより効率的に活性化され、強い免疫応答が引き起こされることがわかった。以上の結果から、免疫抑制作用で有名なグルココルチコイドが、生体内においてはＴ細胞の循環と応答の日内変動を制御することで、逆に免疫機能を高める働きをもつことが明らかになった。

Research Products

• [Journal Article] Glucocorticoids drive diurnal oscillations in T cell distribution and responses by inducing interleukin-7 receptor and CXCR4 (2018)
  • Author(s): Shimba, A., Cui, G., Tani-ichi, S., Ogawa, M., Abe, S., Okazaki, F., Kitano, S., Miyachi, H., Yamada, H., Hara, T., Yoshikai, Y., Nagasawa, T., Schutz, G., and Ikuta, K.
  • Journal Title: Immunity Volume: 48 Pages: 286-298
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2018.01.004
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] High fat diet exacerbates murine psoriatic dermatitis by increasing the number of IL-17-producing γδ T cells. (2017)
  • Author(s): Nakamizo, S., Honda, T., Adachi, A., Nagatake, T., Kunisawa, J., Kitoh, A., Otsuka, A., Dainichi, T., Nomura, T., Ginhoux, F., Ikuta, K., Egawa, G., and Kabashima, K.
  • Journal Title: Sci. Rep. Volume: 7 Pages: 14076
  • DOI: 10.1038/s41598-017-14292-1
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] Glucocorticoids drive circadian changes in T-cell homing and response via IL-7 receptor (2017)
  • Author(s): Shimba, A., and Ikuta, K.
  • Organizer: Immunology 2017 (AAI)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] IL-7Rα signaling upregulates growth hormone signaling-related gene in naive T cells (2017)
  • Author(s): Tani-ichi, S., and Ikuta, K.
  • Organizer: Keystone Symposium: Integrating Metabolism and Immunity
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Osteoblasts mediate immunosuppression during sepsis by regulating lymphopoiesis (2017)
  • Author(s): Terashima, A., Okamoto, K., Nakashima, T., Ikuta, K., and Takayanagi, H.
  • Organizer: The 5th Annual Meeting of the International Cytokine and Interferon Society
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] グルココルチコイドはIL-7受容体の発現を介してT細胞の体内分布および活性化の日内変動を制御する (2017)
  • Author(s): 岡崎史恵、榛葉旭恒、崔広為、生田宏一
  • Organizer: ConBio2017（生命科学系学会合同年次大会）
• [Presentation] Glucocorticoids drive diurnal changes in distribution and response of T cells via IL-7 receptor expression (2017)
  • Author(s): Shimba, A., Cui, G., and Ikuta, K.
  • Organizer: 第46回日本免疫学会学術集会
• [Presentation] Competition between STAT5 and PI3K of the IL-7R modulates T cell and type 2 ILC development in vivo (2017)
  • Author(s): Cui, G., Shimba, A., Zhu, Y., Tani-ichi, S., Hara, T., and Ikuta, K.
  • Organizer: 第46回日本免疫学会学術集会
• [Presentation] Exploring the signals upregulating IL-7Rα expression via NFκB activation in T cells (2017)
  • Author(s): Tani-ichi, S., and Ikuta, K.
  • Organizer: 第46回日本免疫学会学術集会
• [Remarks] ステロイドが免疫力を高める？！ －免疫の新たな昼夜サイクルを解明 －
  • URL: http://www.infront.kyoto-u.ac.jp/achievements/post-2986/
• [Remarks] ステロイドが免疫力を高める －免疫の新たな昼夜サイクルを解明－
  • URL: http://www.kyoto-u.ac.jp/ja/research/research_results/2017/180124_1.html