2017 Fiscal Year Annual Research Report
Novel therapy for neurological disorders by protein-protein interaction inhibitor
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16K15317
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
佐々木 勉 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (20534879)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
平田 佳之 大阪薬科大学, 薬学部, 助教 (00745854)
長岡 康夫 関西大学, 化学生命工学部, 教授 (90243039)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | PPI阻害剤 / p53 / MDM2 / MDMX / 神経細胞 / 血管内皮細胞 / 血液脳関門 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
脳虚血、神経変性疾患のいずれにおいても、その原因蛋白質や病因は色々と明らかにされてきているものの、臨床的に神経保護効果を有する治療薬は、非常に少ない現状にある。異常蛋白質が個体間、細胞間で伝播するpropagation仮説も注目されている。そのような背景のもと、本研究においては、特定のタンパク質間相互作用 (Protein-Protein Interaction; PPI)を標的としたPPI阻害剤による創薬を目指した。癌抑制遺伝子であるp53は多彩な機能を果たしており、p53抑制が神経保護、老化抑制に繋がることが報告されている。本課題においては、蛋白のS-S結合を標的として蛋白の立体構造に影響を与えることによるp53とMDM2,MDMXの相互作用を阻害剤する薬剤の新規合成などを施行した。この際α-スクリーニング、Biacoreなどを使い、実際のp53-MDMXの阻害効果を確認した。また、これらのp53-MDM2/MDMX阻害剤の一部はHDAC阻害活性も有しており、HDAC阻害剤としても作用することが判明した。また、これらのp53-MDM2或は、p53-MDMX阻害剤は、初代神経細胞培養系、脳梗塞モデルの神経保護効果を確認した。加えて、パーキンソン病モデルマウスにおける黒質における効果も確認できた。とりわけ我々が今回新たに合成したp53-MDMX阻害剤は、分子量300程度と非常に小さく、脳内移行性が示唆された。又、その神経保護メカニズムとしてMDMXの発現を上昇させることがわかった。特に脳虚血においては、細胞へのCa-カルパイン経路が活性化することによりMDMXが分解されるが、今回、我々が合成した化合物はその分解されたMDMX量を上昇させるメカニズムが示唆された。又、これらの化合物がPPID、PPIA、DAPKとp53との結合に影響を与えるかのPPI選択性も明らかとした。
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Research Products
(11 results)
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[Journal Article] Febuxostat ameliorates secondary progressive experimental autoimmune encephalomyelitis by restoring mitochondrial energy production in a GOT2-dependent manner.2017
Author(s)
Honorat JA, Nakatsuji Y, Shimizu M, Kinoshita M, Sumi-Akamaru H, Sasaki T, Takata K, Koda T, Namba A, Yamashita K, Sanda E, Sakaguchi M, Kumanogoh A, Shirakura T, Tamura M, Sakoda S, Mochizuki H, Okuno T.
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Journal Title
PLoS One.
Volume: Nov 6;12(11)
Pages: :e0187215
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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