Treatment strategy for kidney disease based on TLR4-macrophage control by alfa1-acid glycoprotein

2017 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16K15320
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 渡邊 博志 熊本大学, 薬学部, 准教授 (70398220)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 小田切 優樹 崇城大学, 薬学部, 教授 (80120145) ; 丸山 徹 熊本大学, 薬学部, 教授 (90423657)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: 腎線維化 / ビタミンD / AGP

Outline of Annual Research Achievements

H29年度は、前年度に確認したAGPによる腎保護効果について、腎線維症モデルに対する効果並びにAGP誘導剤によるAGPを介した腎保護効果を検討した。加えて、前年度に引き続きAGPノックアウトマウスの作成を行った。
1）片側尿管結紮によるマウス腎線維症モデルに対してAGPを予防的投与したところ、腎線維化の抑制が観察された。その際、腎組織中IL6、IL1beta等の炎症性サイトカインの抑制とCD163の産生亢進が観察された。2）THP1細胞をPMAで分化後、AGPを添加したところIL6、IL1betaの抑制とCD163の産生亢進が認められ、AGPによる腎線維化抑制効果にはマクロファージの可塑性が関与している可能性が示唆された。3）AGPを誘導する活性型ビタミンD3を投与したところ、血清中AGPの上昇が観察されるとともに、腎線維化の抑制作用が観察された。4)HepG2細胞並びにTHP1細胞にビタミンD3を添加したところ、AGPの発現上昇が確認できた。すなわち、ビタミンD3は肝細胞と単球またはマクロファージにおいてAGPを誘導することが確認できた。5）ビタミンD3の腎線維化抑制効果におけるAGPの寄与を検証するため、AGPノックアウトマウスの作成を行った。その結果、H30年3月にAGPノックアウトマウスの作成に成功した。ノックアウトマウスと用いた検討を次年度以降加えることで、腎線維症におけるAGPの寄与について検証する予定である。
以上の検討より、腎線維症に対してAGPまたはAGP誘導剤が有効である可能性が示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Dual Therapeutic Effects of an Albumin-Based Nitric Oxide Donor on 2 Experimental Models of Chronic Kidney Disease (2018)
  • Author(s): Oshiro S, Ishima Y, Maeda H, Honda N, Bi J, Kinoshita R, Ikeda M, Iwao Y, Imafuku T, Nishida K, Miyamura S, Watanabe H, Otagiri M, Maruyama T.
  • Journal Title: J Pharm Sci. Volume: 107 Pages: 848-855
  • DOI: 10.1016/j.xphs.2017.10.023
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Parathyroid hormone contributes to the down-regulation of cytochrome P450 3A through the cAMP/PI3K/PKC/PKA/NF-κB signaling pathway in secondary hyperparathyroidism (2017)
  • Author(s): Watanabe H, Sugimoto R, Ikegami K, Enoki Y, Imafuku T, Fujimura R, Bi J, Nishida K, Sakaguchi Y, Murata M, Maeda H, Hirata K, Jingami S, Ishima Y, Tanaka M, Matsushita K, Komaba H, Fukagawa M, Otagiri M, Maruyama T
  • Journal Title: Biochem Pharmacol. Volume: 145 Pages: 192-201
  • DOI: 10.1016/j.bcp.2017.08.016
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Clinical Implications Associated With the Posttranslational Modification-Induced Functional Impairment of Albumin in Oxidative Stress-Related Diseases. (2017)
  • Author(s): Watanabe H, Imafuku T, Otagiri M, Maruyama T.
  • Journal Title: J Pharm Sci Volume: 106 Pages: 2195-2203
  • DOI: 10.1016/j.xphs.2017.03.002
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Down-regulation of ABCG2, a urate exporter, by parathyroid hormone enhances urate accumulation in secondary hyperparathyroidism (2017)
  • Author(s): Sugimoto R, Watanabe H, Ikegami K, Enoki Y, Imafuku T, Sakaguchi Y, Murata M, Nishida K, Miyamura S, Ishima Y, Tanaka M, Matsushita K, Komaba H, Fukagawa M, Otagiri M, Maruyama T.
  • Journal Title: Kidney Int Volume: 91 Pages: 658-670
  • DOI: 10.1016/j.kint.2016.09.041
  • Peer Reviewed
• [Presentation] In silico解析へ向けたα1-酸性糖タンパク質異型間の薬物結合選択性に寄与するアミノ酸残基の同定 (2018)
  • Author(s): 中村侑加、渡邊博志、中村照也、池鯉鮒麻美、石躍華奈、前田仁志、山縣ゆり子、小田切優樹、丸山 徹
  • Organizer: 日本薬学会 第138年会
• [Presentation] 脂質クオリティに着目した腎不全病態の新規メカニズム (2018)
  • Author(s): 今福匡司、渡邊博志、佐藤崇雄、鬼木 健太郎、猿渡 淳二、田中元子、松下和孝、深川雅史、丸山徹
  • Organizer: 第30回腎と脂質研究会
• [Presentation] 脂質クオリティに着目した腎不全病態の新規メカニズム (2017)
  • Author(s): 今福匡司、渡邊博志、佐藤崇雄、鬼木 健太郎、猿渡 淳二、田中元子、松下和孝、深川雅史、丸山徹
  • Organizer: 第8回腎不全研究会
• [Presentation] 副甲状腺ホルモンはcAMP/PI3K/PKC/PKA/NF-κBシグナル経路を介してシトクロームP450 3Aの発現低下に寄与する (2017)
  • Author(s): 池上孝明、渡邊博志、杉本龍星、平田憲史郎、陣上祥子、田中元子、深川雅史、小田切優樹、丸山徹
  • Organizer: 日本薬物動態学会第32回年会
• [Remarks] 薬剤学分野ホームページ
  • URL: http://www.pharm.kumamoto-u.ac.jp/Labs/Yakuzai/
• [Patent(Industrial Property Rights)] α１－酸性糖タンパク質の血中濃度の上昇をメカニズムとした慢性腎臓病治療薬 (2017)
  • Inventor(s): 丸山徹 、渡邊博志 、異島優 、藤村留衣 、小田切優樹
  • Industrial Property Rights Holder: 丸山徹 、渡邊博志 、異島優 、藤村留衣 、小田切優樹
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 2017-186315