Development of vaccine therapy for pulmonary arterial hypertension

2017 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16K15440
• Research Institution: Mie University
• Principal Investigator: 荻原 義人 三重大学, 医学部附属病院, 助教 (70626572)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 伊藤 正明 三重大学, 医学系研究科, 教授 (00223181) ; 中神 啓徳 大阪大学, 医学系研究科, 寄附講座教授 (20325369) ; 森下 竜一 大阪大学, 医学系研究科, 寄附講座教授 (40291439) ; 土肥 薫 三重大学, 医学部附属病院, 講師 (50422837) ; 山田 典一 三重大学, 医学系研究科, リサーチアソシエイト (60303731)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: 肺動脈性肺高血圧症 / ワクチン / エンドセリン-1 / IL-17A

Outline of Annual Research Achievements

本研究の目的では、肺動脈肺高血圧症(PAH)の増悪因子であるエンドセリン(ET)-1、IL-17Aなどの液性因子 を標的としたワクチンを開発し、その有用性ならび に安全性を肺高血圧症(PH) 動物モデルにおいて検討することにより、最終的にはPAH に対する新しい治療法の開発を行うことである。
1)ET-1ペプチドワクチン: keyhole limpet hemocyanin (KLH) をキャリア蛋白としてET-1に対するペプチドワクチンを3種類合成し、ET-1特異抗体の誘導能を確認後、低酸素PHラットモデルに対して投与を行った。しかし肺高血圧、右室心筋肥大、肺動脈リモデリングのいずれも改善を認めなかった。原因としては①特異抗体によるET-1中和作用の欠如、②ET-1阻害作用に対する代償性のET-1血中濃度上昇が推察された。
2)IL-17Aペプチドワクチン: IL-17Aペプチドワクチンを合成し、特異抗体の誘導能があることを確認後、sugen/hypoxia/ normoxiaラットモデルを用いてPH改善効果について検討した。肺高血圧、右室心筋肥大、右室拡大、右室収縮能低下、肺動脈リモデリングにおいていずれも有意な改善を認めず、薬効を確認できなかった。原因としては①このモデルにおいてIL17Aは病態の主要な因子でない、②ワクチンにより誘導された抗体価ではIL17Aの抑制が不十分である、③抗体が誘導される時点で肺血管のリモデリングが高度に進行し効果が期待しにくい状態であったことが推察された。