2017 Fiscal Year Annual Research Report
Synchrotron radiation investigation of cardiac contractile protein dynamics at end diastole in a type 2 prediabetes model rat
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16K15452
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| Research Institution | National Cardiovascular Center Research Institute |
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Principal Investigator |
白井 幹康 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 特任研究員 (70162758)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
土持 裕胤 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 室長 (60379948)
Pearson James 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 部長 (30261390)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 循環器・高血圧 / 糖尿病 / 心臓拡張機能障害 / 心筋収縮タンパク質 / 放射光X線回折法 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
昨年度、初期の2型糖尿病モデルラット（10週齢GKラット）の心臓で、拡張期末のミオシン頭部のアクチンからの解離数増大が生じており、さらに、Rho-kinase阻害薬（ファスジル）がこの分子動態異常を改善することを明らかにした。
そこで、本年度は、このファスジルの改善効果が、進行した糖尿病＋高血圧モデルラット（8週齢GKラットに2か月間の高食塩食を負荷）で有効かどうかを、確立した心不全治療薬であるアンギオテンシンIIタイプ１受容体遮断薬、ロサルタンの効果と比較することで調べた。その結果、ファスジルは拡張期末の解離数増大を改善するが、ロサルタンは改善しないことが分かり、ファスジルは心臓拡張機能障害の改善薬の候補となり得ると考えられた。
また、ミオシンとアクチンの結合・解離を調節するmyofilament proteins (myosin-binding protein C, troponin I, myosin regulatory light chain )のリン酸化状態をWestern解析したが、GKラットとWistarラット（対照）間で有意差が見いだせなかった。そこで、心筋細胞の構造タンパク質であるタイチン（ミオシンの位置の安定性や弾力性・伸展性を調節する）のリン酸化状態を調べた結果、GKでは有意に減少していた。また、心筋のsoluble guanylate cyclase（sGC）発現とPKG活性の低下を同時に認めたことから、タイチンリン酸化減少にsGC－PKGシグナリング障害が関与すると推定された。
以上から、心臓拡張機能障害の根本的機序にタイチンリン酸化障害を介した拡張期末の心筋収縮タンパク質機能異常の関与が示唆され、その分子基盤としてRho-kinase活性化によるROS発生増大とそれに伴うNO‐sGC‐PKGシグナリングの障害の可能性が示唆された。
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Research Products
(12 results)
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[Journal Article] Widespread Coronary Dysfunction in the Absence of HDL Receptor SR-B1 in an Ischemic Cardiomyopathy Mouse Model.2017
Author(s)
Pearson JT, Yoshimoto M, Chen YC, Sultani R, Edgley AJ, Nakaoka H, Nishida M, Umetani K, Waddingham MT, Jin HL, Zhang Y, Kelly DJ, Schwenke DO, Inagaki T, Tsuchimochi H, Komuro I, Yamashita S, Shirai M.
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Journal Title
Sci Rep
Volume: 7(1)
Pages: 18108
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Influence of coronary architecture on the variability in myocardial infarction induced by coronary ligation in rats.2017
Author(s)
Kainuma S, Miyagawa S, Fukushima S, Tsuchimochi H, Sonobe T, Fujii Y, Pearson JT, Saito A, Harada A, Toda K, Shirai M, Sawa Y.
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Journal Title
PLoS One
Volume: 12(8)
Pages: e0183323
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] Beta-blockade prevents coronary microvascular endothelial dysfunction in non-obese salt-sensitive insulin resistant rats on a high salt diet2017
Author(s)
H Tsuchimochi, H Thambyah, AJ Edgley, T Inagaki, MT Waddingham, YC Chen, CK Du, DY Zhan, V Sukumaran, T Sonobe, K Umetani, M Shirai, JT Pearson
Organizer
ESC Congress 2017（Barcelona)
Int'l Joint Research
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