Synchrotron radiation investigation of cardiac contractile protein dynamics at end diastole in a type 2 prediabetes model rat

2017 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16K15452
• Research Institution: National Cardiovascular Center Research Institute
• Principal Investigator: 白井 幹康 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 特任研究員 (70162758)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 土持 裕胤 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 室長 (60379948) ; Pearson James 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 部長 (30261390)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: 循環器・高血圧 / 糖尿病 / 心臓拡張機能障害 / 心筋収縮タンパク質 / 放射光X線回折法

Outline of Annual Research Achievements

昨年度、初期の2型糖尿病モデルラット（10週齢GKラット）の心臓で、拡張期末のミオシン頭部のアクチンからの解離数増大が生じており、さらに、Rho-kinase阻害薬（ファスジル）がこの分子動態異常を改善することを明らかにした。
そこで、本年度は、このファスジルの改善効果が、進行した糖尿病＋高血圧モデルラット（8週齢GKラットに2か月間の高食塩食を負荷）で有効かどうかを、確立した心不全治療薬であるアンギオテンシンIIタイプ１受容体遮断薬、ロサルタンの効果と比較することで調べた。その結果、ファスジルは拡張期末の解離数増大を改善するが、ロサルタンは改善しないことが分かり、ファスジルは心臓拡張機能障害の改善薬の候補となり得ると考えられた。
また、ミオシンとアクチンの結合・解離を調節するmyofilament proteins (myosin-binding protein C, troponin I, myosin regulatory light chain )のリン酸化状態をWestern解析したが、GKラットとWistarラット（対照）間で有意差が見いだせなかった。そこで、心筋細胞の構造タンパク質であるタイチン（ミオシンの位置の安定性や弾力性・伸展性を調節する）のリン酸化状態を調べた結果、GKでは有意に減少していた。また、心筋のsoluble guanylate cyclase（sGC）発現とPKG活性の低下を同時に認めたことから、タイチンリン酸化減少にsGC－PKGシグナリング障害が関与すると推定された。
以上から、心臓拡張機能障害の根本的機序にタイチンリン酸化障害を介した拡張期末の心筋収縮タンパク質機能異常の関与が示唆され、その分子基盤としてRho-kinase活性化によるROS発生増大とそれに伴うNO‐sGC‐PKGシグナリングの障害の可能性が示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Widespread Coronary Dysfunction in the Absence of HDL Receptor SR-B1 in an Ischemic Cardiomyopathy Mouse Model. (2017)
  • Author(s): Pearson JT, Yoshimoto M, Chen YC, Sultani R, Edgley AJ, Nakaoka H, Nishida M, Umetani K, Waddingham MT, Jin HL, Zhang Y, Kelly DJ, Schwenke DO, Inagaki T, Tsuchimochi H, Komuro I, Yamashita S, Shirai M.
  • Journal Title: Sci Rep Volume: 7(1) Pages: 18108
  • DOI: 10.1038/s41598-017-18485-6.
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Influence of coronary architecture on the variability in myocardial infarction induced by coronary ligation in rats. (2017)
  • Author(s): Kainuma S, Miyagawa S, Fukushima S, Tsuchimochi H, Sonobe T, Fujii Y, Pearson JT, Saito A, Harada A, Toda K, Shirai M, Sawa Y.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 12(8) Pages: e0183323
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0183323.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Cardiac vagal control in a knock-in mouse model of dilated cardiomyopathy with a troponin mutation. (2017)
  • Author(s): Zhan DY, Du CK, Akiyama T, Morimoto S, Shimizu S, Kawada T, Shirai M, Pearson JT.
  • Journal Title: Auton Neurosci Volume: 205 Pages: 33-40
  • DOI: 10.1016/j.autneu.2017.03.002.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Analysis of the microvascular morphology and hemodynamics of breast cancer in mice using SPring-8 synchrotron radiation microangiography. (2017)
  • Author(s): Torii M, Fukui T, Inoue M, Kanao S, Umetani K, Shirai M, Inagaki T, Tsuchimochi H, Pearson JT, Toi M.
  • Journal Title: J Synchrotron Radiat Volume: 24(Pt 5) Pages: 1039-1047
  • DOI: 10.1107/S1600577517008372.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Azilsartan ameliorates diabetic cardiomyopathy in young db/db mice through the modulation of ACE-2/ANG 1-7/Mas receptor cascade. (2017)
  • Author(s): Sukumaran V, Tsuchimochi H, Tatsumi E, Shirai M, Pearson JT.
  • Journal Title: Biochem Pharmacol Volume: 144 Pages: 90-99
  • DOI: 10.1016/j.bcp.2017.07.022.
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Effect of Hydroxyethyl Starch Priming on the Systemic Inflammatory Response and Lung Edema after Cardiopulmonary Bypass in a Rat Model. (2017)
  • Author(s): Fujii Y, Tanabe T, Yamashiro T, Shirai M, Takewa Y, Tatsumi E.
  • Journal Title: ASAIO J Volume: 63(5) Pages: 618-623
  • DOI: 10.1097/MAT.0000000000000543
  • Peer Reviewed
• [Presentation] ローキナーゼ及び酸化ストレスによる心筋サルコメア機能の調節作用 (2017)
  • Author(s): JT Pearson, H Tsuchimochi, N Yagi, M Shirai
  • Organizer: 第94回日本生理学会大会（浜松）
• [Presentation] Investigating in vivo myocardial and coronary molecular pathophysiology in mice with X-ray radiation imaging approaches (2017)
  • Author(s): JT Pearson, M Shirai
  • Organizer: 第12回上原国際シンポジウム2017 Make Life Visible
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Beta-blockade prevents coronary microvascular endothelial dysfunction in non-obese salt-sensitive insulin resistant rats on a high salt diet (2017)
  • Author(s): H Tsuchimochi, H Thambyah, AJ Edgley, T Inagaki, MT Waddingham, YC Chen, CK Du, DY Zhan, V Sukumaran, T Sonobe, K Umetani, M Shirai, JT Pearson
  • Organizer: ESC Congress 2017（Barcelona)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Bolus ghrelin administration ameliorates the inflammatory response and oxidative stress during percutaneous cardiopulmonary support in a rat model. (2017)
  • Author(s): Sukumaran V, Tsuchimochi H, Tatsumi E, Shirai M and Pearson JT.
  • Organizer: Experimental Biology meeting 2017
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Liraglutide treatment improves renal vascular function in Zucker rats as visualized by microangiography. (2017)
  • Author(s): Sukumaran V, Tsuchimochi H, Tatsumi E, Shirai M and Pearson JT.
  • Organizer: American Society of Nephrology meeting Kidney Week 2017
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 拡張型心筋症ノックインマウスにおける心臓交感神経終末ノルエピネフリン動態異常 (2017)
  • Author(s): 戦 冬雲、杜 成坤、秋山 剛、森本 幸生、白井 幹康、James T. Pearson
  • Organizer: 第94回日本生理学会大会（浜松）