Role of epigenomic changes and reactive sulfur species in the pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease

2018 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16K15453
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 杉浦 久敏 東北大学, 医学系研究科, 准教授 (20445092)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: エピゲノム / 活性硫黄分子種 / COPD / ニトロ化ストレス

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、COPD肺細胞におけるエピゲノム変化、ニトロ化ストレスによるエピゲノム変化、活性硫黄分子種の役割の解明、の観点から研究を遂行している。
1) COPD肺細胞におけるエピゲノム変化についての研究は、肺胞マクロファージのエピゲノム解析を行う際に、細菌貪食に関わる受容体であるCD169の発現が低下していることが偶然、明らかになったため、コントロール非喫煙者、コントロール既喫煙者、COPD既喫煙者の手術肺組織検体から肺胞マクロファージを分離し、肺胞マクロファージにおける貪食受容体の発現をフローサイトメトリーにより解析した。COPD患者由来の肺胞マクロファージでは、対照群に比べ、細菌のシアル酸を認識するSiglec-1の発現が有意に低下していた。
2) ニトロ化ストレスによるエピゲノム変化については、COPDの肺構築細胞でヒストン蛋白のニトロ化ストレスが亢進しているかを検討するため3-ニトロチロシン抗体を用いた免疫沈降を行ったところ、COPD由来の肺細胞ではニトロ化が亢進していることが明らかになった。現在、ニトロ化された部位近傍の遺伝子部位の詳細ChIPアッセイを行っている。さらに外因性にperoxynitriteなどを投与して細胞にニトロ化ストレスを負荷した際に生じる変化と阻害剤を用いた際にこの変化が消失するかについて現在検討している。
3) 活性硫黄分子種の役割の解明に関する研究は、予想以上に順調に推移している。COPD患者の肺細胞及び気道被覆液中の活性硫黄分子種が存在することを世界で初めて報告し、COPDの産生量が健常人に比較して有意に低下しており、呼吸機能と負の相関を示すことを明らかにした。この成果は、肺における新規内因性還元分子の発見として注目され、Thorax誌(IF 9.655)に掲載された。現在、活性硫黄分子種産生酵素遺伝子欠損マウスを用いて、COPDの肺の炎症病態における役割を解明するために研究を継続中である。

Research Products

• [Journal Article] Pulmonary Lymphatic Perfusion Syndrome (2019)
  • Author(s): Hirano Taizou、Fujino Naoya、Takase Kei、Ota Hideki、Tanaka Rie、Saito Ryota、Suzuki Ayumi、Okutomo Koji、Sato Teruyuki、Kageyama Sakiko、Tamada Tsutomu、Sugiura Hisatoshi、Ichinose Masakazu
  • Journal Title: American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine Volume: 199 Pages: 529～530
  • DOI: 10.1164/rccm.201806-1125IM
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Peripheral alveolar nitric oxide concentration reflects alveolar inflammation in autoimmune pulmonary alveolar proteinosis (2018)
  • Author(s): Hirano Taizou、Ohkouchi Shinya、Tode Naoki、Kobayashi Makoto、Ono Manabu、Satoh Teruyuki、Mitsuishi Yoichiro、Watanabe Akira、Tabata Masao、Irokawa Toshiya、Ogawa Hiromasa、Sugiura Hisatoshi、Kikuchi Toshiaki、Akasaka Keiichi、Tazawa Ryushi、Inoue Yoshikazu、Nakata Koh、Kurosawa Hajime、Ichinose Masakazu
  • Journal Title: ERJ Open Research Volume: 4 Pages: 00071～2017
  • DOI: 10.1183/23120541.00071-2017
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Correction to: Oxidative stress enhances the expression of IL-33 in human airway epithelial cells (2018)
  • Author(s): Aizawa Hiroyuki、Koarai Akira、Shishikura Yutaka、Yanagisawa Satoru、Yamaya Mutsuo、Sugiura Hisatoshi、Numakura Tadahisa、Yamada Mitsuhiro、Ichikawa Tomohiro、Fujino Naoya、Noda Masafumi、Okada Yoshinori、Ichinose Masakazu
  • Journal Title: Respiratory Research Volume: 19 Pages: 52
  • DOI: 10.1186/s12931-018-0817-9
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Physical inactivity is associated with decreased growth differentiation factor 11 in chronic obstructive pulmonary disease (2018)
  • Author(s): Tanaka Rie、Sugiura Hisatoshi、Yamada Mitsuhiro、Ichikawa Tomohiro、Koarai Akira、Fujino Naoya、Yanagisawa Satoru、Onodera Katsuhiro、Numakura Tadahisa、Sato Kei、Kyogoku Yorihiko、Sano Hirohito、Yamanaka Shun、Okazaki Tatsuma、Tamada Tsutomu、Miura Motohiko、Takahashi Tsuneyuki、Ichinose Masakazu
  • Journal Title: International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease Volume: 13 Pages: 1333～1342
  • DOI: 10.2147/COPD.S157035
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The first case of multiple pulmonary granulomas with amyloid deposition in a dental technician; a rare manifestation as an occupational lung disease (2018)
  • Author(s): Hirano Taizou、Numakura Tadahisa、Moriyama Hiroshi、Saito Ryoko、Shishikura Yutaka、Shiihara Jun、Sugiura Hisatoshi、Ichinose Masakazu
  • Journal Title: BMC Pulmonary Medicine Volume: 18 Pages: 77
  • DOI: 10.1186/s12890-018-0654-0
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Aspiration pneumonia induces muscle atrophy in the respiratory, skeletal, and swallowing systems (2018)
  • Author(s): Komatsu Riyo、Okazaki Tatsuma、Ebihara Satoru、Kobayashi Makoto、Tsukita Yoko、Nihei Mayumi、Sugiura Hisatoshi、Niu Kaijun、Ebihara Takae、Ichinose Masakazu
  • Journal Title: Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle Volume: 9 Pages: 643～653
  • DOI: 10.1002/jcsm.12297
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Expression of cytochrome P450 mRNAs in Type II alveolar cells from subjects with chronic obstructive pulmonary disease (2018)
  • Author(s): Kamata Satoshi、Fujino Naoya、Yamada Mitsuhiro、Grime Ken、Suzuki Satoshi、Ota Chiharu、Tando Yukiko、Okada Yoshinori、Sakurada Akira、Noda Masafumi、Matsuda Yasushi、Sugiura Hisatoshi、Ichinose Masakazu
  • Journal Title: Pharmacology Research & Perspectives Volume: 6 Pages: e00405～e00405
  • DOI: 10.1002/prp2.405
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] TLR7 agonist attenuates acetylcholine-induced, Ca2+-dependent ionic currents in swine tracheal submucosal gland cells (2018)
  • Author(s): Gamo Shunichi、Tamada Tsutomu、Murakami Koji、Muramatsu Soshi、Aritake Hidemi、Nara Masayuki、Kazama Itsuro、Okazaki Tatsuma、Sugiura Hisatoshi、Ichinose Masakazu
  • Journal Title: Experimental Physiology Volume: 103 Pages: 1543～1559
  • DOI: 10.1113/EP087221
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 喘息とCOPDのオーバーラップ（ACO）における活性イオウ分子種と活性イオウ分子種産生酵素に関する検討 (2019)
  • Author(s): .京極自彦、杉浦久敏、市川朋宏、沼倉忠久、小荒井晃、山田充啓、藤野直也、田中里江、佐野寛仁、山中 駿、一ノ瀬正和
  • Organizer: 第108回日本呼吸器学会東北地方会
• [Presentation] Gaシンチグラフィーでnegative heart sign を認めた急性発症肺サルコイドーシスの1例 (2019)
  • Author(s): 鈴木 歩、平野泰三、玉田 勉、田中里江、藤野直也、齋藤良太、村上康司、杉浦久敏、一ノ瀬正和
  • Organizer: 第216回日本内科学会東北地方会
• [Presentation] 好酸球増多を伴う重症喘息に対してmepolizumabが奏効した一例 (2019)
  • Author(s): 大江 崇、奥友洸二、山田充啓、東出直樹、村上康司、藤野直也、小荒井晃、玉田 勉、杉浦久敏、一ノ瀬正和
  • Organizer: 第1回日本アレルギー学会東北地方会
• [Presentation] 喘息合併COPD: 病態と治療 ACOのガイドラインにおける診断基準と治療 (2018)
  • Author(s): 杉浦 久敏
  • Organizer: 第67回日本アレルギー学会学術大会
  • Invited
• [Presentation] Update on FeNO (2018)
  • Author(s): Hisatoshi Sugiura
  • Organizer: APSR 2018 in Taipei
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Production of Reactive Persulfide Species and Their Effects in the Lungs of Patients with COPD. (2018)
  • Author(s): Numakura T, Sugiura H, Akaike T, Yamada M, Ichikawa T, Yanagisawa S, Koarai A, Ichinose M.
  • Organizer: 2018 ATS International Conference
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Circulating ACE+ EMPs are a potential marker for evaluating pulmonary endothelial injury during ARDS (2018)
  • Author(s): Takei Y, Yamada M, Saito K, Kameyama Y, Sugiura H, Makiguchi T, Fujino N, Toyama H, Saito K, Ejima Y, Kawazoe Y, Kudo D, Kushimoto S, Yamauchi M, Ichinose M
  • Organizer: 2018 ATS International Conference
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Oxidative Stress Enhances the Expression of IL-33 in Airway Epithelial Cells During Virus Infection. (2018)
  • Author(s): Aizawa H, Koarai A, Shishikura Y, Yanagisawa S, Yamaya M, Sugiura H, Numakura T, Yamada M, Ichikawa T, Fujino N, Noda M, Okada Y, Ichinose M
  • Organizer: 2018 ATS International Conference
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Enhanced Nitrosative Stress in the Airways of Patients with Asthma-Chronic Obstructive Pulmonary Disease Overlap. (2018)
  • Author(s): Kyogoku Y, Sugiura H, Numakura T, Ichikawa T, Yamada M, Koarai A, Tanaka R, Ito S, Akaike T, Ichinose M.
  • Organizer: 2018 ATS International Conference
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Production of reactive persulfide species in lungs of patients with COPD and their effects on lung resident cells. (2018)
  • Author(s): Numakura T, Sugiura H, Akaike T, Yamada M, Ichikawa T, Fujino N, Koarai A, Ichinose M
  • Organizer: 23rd Congress of the Asian Pacific Society of Respiratory
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Production of reactive nitrogen species in asthma-chronic obstructive pulmonary disease overlap. (2018)
  • Author(s): Kyogoku Y, Sugiura H, Numakura T, Ichikawa T, Yamada M, Koarai A, Tanaka R, Akaike T,
  • Organizer: 23rd Congress of the Asian Pacific Society of Respiratory
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] COPD合併喘息（ACO）における活性窒素種と活性硫黄種に関する検討 (2018)
  • Author(s): 京極自彦、杉浦久敏、沼倉忠久、市川朋宏、山田充啓、一ノ瀬正和
  • Organizer: 第58回日本呼吸器学会学術講演会
• [Presentation] ヒト気道上皮IL-33発現に対する酸化ストレスの影響 (2018)
  • Author(s): 相澤洋之、小荒井晃、宍倉 裕、柳澤 悟、山谷睦雄、杉浦久敏、沼倉忠久、山田充啓、市川朋宏、藤野直也、一ノ瀬正和
  • Organizer: 第58回日本呼吸器学会学術講演会
• [Presentation] 東北メディカルメガバンク地域住民コホート調査に基づく、日本人呼気一酸化窒素濃度の分布と影響因子の解析（中間報告） (2018)
  • Author(s): 山田充啓、杉浦久敏、布施昇男、寳澤 篤、高井貴子、土屋奈歩、光根 歩、栗山進一、山本雅之、一ノ瀬正和
  • Organizer: 第58回日本呼吸器学会学術講演会
• [Presentation] COPDに対する気管支拡張薬が気道被覆液の質的特性に及ぼす影響の検討 (2018)
  • Author(s): 有竹秀美、玉田 勉、村上康司、蒲生俊一、村松聡士、奈良正之、杉浦久敏、一ノ瀬正和
  • Organizer: 第58回日本呼吸器学会学術講演会
• [Presentation] TLR7刺激による Sarco/Endoplasimic Reticulm Caicium ATPase（SERCA）作用更新についての検討 (2018)
  • Author(s): 蒲生俊一、玉田 勉、村上康司、有竹秀美、村松聡士、奈良正之、杉浦久敏、一ノ瀬正和
  • Organizer: 第58回日本呼吸器学会学術講演会
• [Presentation] リンパ管を標的とした新規胸膜炎治療の検討 (2018)
  • Author(s): 小林 誠、岡崎達馬、突田容子、小松理世、杉浦久敏、海老原覚、一ノ瀬正和
  • Organizer: 第58回日本呼吸器学会学術講演会
• [Presentation] EGFR変異遺伝子陽性肺腺癌においてAXLキナーゼは免疫抑制分子を制御する (2018)
  • Author(s): 突田容子、藤野直也、宮内栄作、井上 彰、板倉康司、山田充啓、岡崎達馬、桜田 晃、杉浦久敏、岡田克典、一ノ瀬正和
  • Organizer: 第58回日本呼吸器学会学術講演会
• [Presentation] スケドスポリウム属によるステント腐生により喘息様症状を呈した1例 (2018)
  • Author(s): 大江 崇、小荒井晃、平野泰三、佐藤輝幸、市川朋宏、岡崎達馬、玉田 勉、杉浦久敏、一ノ瀬正和
  • Organizer: 第214回日本内科学会東北地方会
• [Presentation] Stevens-Johnson症候群による閉塞性肺気管支炎が疑われ、気管支鏡検査で水泡状の気道粘膜病変を認めた一例 (2018)
  • Author(s): 成田大輔、山田充啓、佐藤輝幸、市川朋宏、小林 誠、千葉茂樹、滝田克也、小荒井晃、玉田 勉、杉浦久敏、一ノ瀬正和
  • Organizer: 第107回日本呼吸器学会東北地方会/第137回日本結核病学会東北地方会
• [Presentation] 当科における重症喘息患者に対する抗IL-5抗体治療の現状 (2018)
  • Author(s): 奥友洸二、山田充啓、小荒井晃、玉田 勉、杉浦久敏、一ノ瀬正和
  • Organizer: 第215回日本内科学会東北地方会