2018 Fiscal Year Research-status Report
新規モデルを用いた非自己免疫性肺胞蛋白症の病態解明と治療法の開発
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16K15454
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| Research Institution | University of Tsukuba |
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Principal Investigator |
石井 幸雄 筑波大学, 医学医療系, 教授 (80272194)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 肺胞蛋白症 / T-bet / マクロファージ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
Th1細胞の分化を司る転写因子であるT-betを高発現するマウス（T-bet-tgマウス）がGM-CSF非依存的に肺胞蛋白症を自然発症することを発見し、その発症機構の解析を行ってきた。昨年までの研究において、T細胞におけるT-bet高発現が持続的なTh1環境をもたらし、骨髄および末梢血単球系細胞の成熟を抑制し、肺組織におけるマクロファージのフェノタイプを変化させることが、同マウスにおける肺胞蛋白症形成の一因であることを明らかにした。
骨髄の単球系前駆細胞から成熟単球への分化はM-CSFが司る。一方で、T-bet高発現によるインターフェロン(IFN)γの過剰は、単球系前駆細胞から異なるlineageである炎症性単球への分化を誘導する。すなわち、成熟単球と炎症性単球への分化の行方はM-CSFとIFNγのバランスで規定される。従って、T-bet高発現による単球系細胞分化障害はM-CSFで是正できるとの仮説に基づき、本年度はT-bet-tgマウスにおけるM-CSFの効果を検討した。M-CSF投与により同マウス骨髄単球系コロニーの未熟細胞は優位に減少し、M-CSFが単球系細胞の成熟を促進することが示された。さらに同マウスにM-CSFを連続投与することにより、肺組織炎症細胞数が減少し、肺胞蛋白症が抑制されることが明らかとなった。
以上より、M-CSFがT-bet高発現による肺胞蛋白症を抑制する可能性が示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
昨年度報告書において、本年度はT-bet-tgマウスにM-CSFを投与し、骨髄単球系細胞の成熟、および肺胞蛋白症の抑制効果を検討すること、また同マウスの肺胞蛋白症がGM-CSF非依存的でありヒトの二次性肺胞蛋白症に類似することから、マウスと同様のメカニズムが二次性肺胞蛋白症で生じているかを検証することを挙げた。M-CSFを用いた動物実験は予定通り遂行したが、ヒト二次性肺胞蛋白症は非常に稀な疾患であり、十分な症例での検証が当該年度内にできなかったので、上記判断とした。
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| Strategy for Future Research Activity |
マウスで解明した肺胞蛋白症発症メカニズムのヒト患者での検証までを本研究の範囲とした。上述したごとく、二次性肺胞タンパク症は非常に稀な疾患であり、研究期間を１年間延長することで、検体を確保した上で研究を完遂したいと考える。
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| Causes of Carryover |
本年度行う予定であった、ヒト検体での検証を行わなかったため、次年度使用額が生じた。1年計画を延長し、次年度に研究を継続して行う。
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