Mechanism of pulmonary fibrosis induced by deranged fatty acid composition

2017 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16K15456
• Research Institution: Gunma University
• Principal Investigator: 倉林 正彦 群馬大学, 大学院医学系研究科, 教授 (00215047)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 前野 敏孝 群馬大学, 医学部附属病院, 講師 (00436297)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: 脂肪酸 / 血管平滑筋 / 肺線維症 / 肺胞上皮細胞

Outline of Annual Research Achievements

Elongation of long-chain fatty acids family member 6 (Elovl6) は脂肪酸鎖長の伸長作用を有する酵素であり、Ⅱ型肺胞上皮細胞に発現し、肺サーファクタントを構成するリン脂質の脂肪酸組成を調節する酵素として重要な役割を果たしていると考えられる。本研究では、肺線維症の病態におけるElovl6の関わりについて検討を行った。ブレオマイシン(BLM)肺臓炎マウスではElovl6の発現低下を認めた。また、Elovl6欠損マウスにBLMを投与すると、野生型マウスと比べて肺線維症の増悪が認められた。次に、Elovl6欠損マウスの肺から脂質を抽出し脂肪酸分画を測定したところ、C16飽和脂肪酸であるパルミチン酸の増加およびC18不飽和脂肪酸であるオレイン酸、リノール酸の減少が認められた。さらに、野生型マウスにBLMを投与すると、Elovl6欠損マウスに近い脂肪酸分画の変化が認められた。パルミチン酸はアポトーシスを誘導することが知られていることから、Elovl6欠損マウスの肺におけるTUNEL染色、酸化ストレスの程度およびCaspase3タンパクの発現を検討した。その結果、Ⅱ型肺胞上皮細胞にTUNEL陽性細胞およびROS産生の増加が認められ、活性型Caspase3が有意に増加した。また、線維化に密接に関与するTGF-β1発現の増加も認めた。さらに、培養マウスⅡ型肺胞上皮細胞 (LA-4)にElovl6をノックダウンさせると、Elovl6欠損マウスと同様の脂肪酸組成の変化、アポトーシスの亢進、TGF-β1発現の増加および酸化ストレスの亢進が認められた。以上の結果から、Elovl6は肺線維症の発症・進展に深く関与していると考えられ、肺における脂質代謝および脂肪酸分画のバランスが肺のホメオスタシスの維持に重要であることが示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Glucose is preferentially utilized for biomass synthesis in pressure-overloaded hearts: Evidence from fatty acid binding protein-4 and -5 knockout mice. (2018)
  • Author(s): Umbarawan Y, Syamsunarno MRAA, Koitabashi N, Yamaguchi A, Hanaoka H, Hishiki T, Nagahata-Naito Y, Obinata H, Sano M, Sunaga H, Matsui H, Tsushima Y, Suematsu M, Kurabayashi M, Iso T
  • Journal Title: Cardiovasc Res. Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • DOI: 10.1093/cvr/cvy063
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Robust suppression of cardiac energy catabolism with marked accumulation of energy substrates during lipopolysaccharide-induced cardiac dysfunction in mice. (2017)
  • Author(s): Umbarawan Y, Syamsunarno MRAA, Obinata H, Yamaguchi A, Sunaga H, Matsui H, Hishiki T, Matsuura T, Koitabashi N, Obokata M, Hanaoka H, Haque A, Kunimoto F, Tsushima Y, Suematsu M, Kurabayashi M, Iso T.
  • Journal Title: Metabolism Volume: ７７ Pages: ４７～５７
  • DOI: 10.1016/j.metabol.2017
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Elovl6-driven fatty acid metabolism regulates hypertrophic response in the heart subjected to pressure overload in mice. (2018)
  • Author(s): 須永浩章
  • Organizer: 第82回日本循環器学会