Novel medical approach of polycystic kidney disease by the next generation sequencer

2017 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16K15467
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 蘇原 映誠 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 准教授 (90510355)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: 多発性嚢胞腎 / 次世代シークエンサー / 網羅的遺伝子解析

Outline of Annual Research Achievements

多発性嚢胞腎は腎臓に嚢胞が多発することで腎機能が低下する遺伝性の腎臓疾患であり、ほとんどが成人になって発見されて病気が進行する常染色体優性多発性嚢胞腎(ADPKD)はPKD1およびPKD2という遺伝子の異常が原因とされている。家族にADPKD患者がいる場合は画像検査で腎臓の嚢胞の数を調べるだけで診断できる一方、家族内発症がない場合、臨床の現場ではADPKDとして診療されることが多いものの、その他の嚢胞性腎疾患の可能性も否定できず、正確な遺伝学的背景は十分に明らかになっていなかった。
我々は、次世代シークエンサーを用いて嚢胞性腎疾患の原因となる69個の遺伝子を網羅的に解析できる遺伝子診断パネルを作成し、家族内発症がない成人の多発性嚢胞腎患者53名を対象に、遺伝学的背景と臨床所見の関係を調査した。その結果、53名中32名にはPKD1またはPKD2遺伝子の変異を認めたが、3名の患者は、ADPKD以外の嚢胞性腎疾患と遺伝学的に診断された。さらに、PKD1/2に変異のある患者とない患者を比較すると、変異のある患者の腎臓が大きく、肝嚢胞が多発し、血圧が高いという臨床的特徴があることが明らかになった。(Clinical Genetics誌 2018に報告)
本研究は、嚢胞性腎疾患網羅的遺伝子診断パネルを用いることで、家族内発症のない多発性嚢胞腎患者群におけるADPKD以外の遺伝性嚢胞性腎疾患を正確に診断した。さらに、その中でPKD1/2に変異のある患者の臨床的特徴を初めて明らかにした。これらの結果は、研究グループが作成した嚢胞性腎疾患診断パネルによる遺伝学的診断の有用性を示しており、今後、家族歴のない多発性嚢胞腎の診断だけでなく、薬剤治療適応の決定や遺伝子カウンセリングなどへのさらなる臨床的な活用が期待される。

Research Products

• [Journal Article] Kidney enlargement and multiple liver cyst formation implicate mutations in PKD1/2 in adult sporadic polycystic kidney disease (2018)
  • Author(s): Fujimaru T.、Mori T.、Sekine A.、Mandai S.、Chiga M.、Kikuchi H.、Ando F.、Mori Y.、Nomura N.、Iimori S.、Naito S.、Okado T.、Rai T.、Hoshino J.、Ubara Y.、Uchida S.、Sohara E.
  • Journal Title: Clinical Genetics Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • DOI: 10.1111/cge.13249
• [Journal Article] Metformin increases urinary sodium excretion by reducing phosphorylation of the sodium-chloride cotransporter (2018)
  • Author(s): Hashimoto Hiroko、Nomura Naohiro、Shoda Wakana、Isobe Kiyoshi、Kikuchi Hiroaki、Yamamoto Kouhei、Fujimaru Takuya、Ando Fumiaki、Mori Takayasu、Okado Tomokazu、Rai Tatemitsu、Uchida Shinichi、Sohara Eisei
  • Journal Title: Metabolism Volume: 85 Pages: 23～31
  • DOI: 10.1016/j.metabol.2018.02.009
• [Journal Article] Calcineurin inhibitors block sodium-chloride cotransporter dephosphorylation in response to?high potassium intake (2017)
  • Author(s): Shoda Wakana、Nomura Naohiro、Ando Fumiaki、Mori Yutaro、Mori Takayasu、Sohara Eisei、Rai Tatemitsu、Uchida Shinichi
  • Journal Title: Kidney International Volume: 91 Pages: 402～411
  • DOI: 10.1016/j.kint.2016.09.001
• [Journal Article] KLHL3 Knockout Mice Reveal the Physiological Role of KLHL3 and the Pathophysiology of Pseudohypoaldosteronism Type II Caused by Mutant KLHL3 (2017)
  • Author(s): Sasaki Emi、Susa Koichiro、Mori Takayasu、Isobe Kiyoshi、Araki Yuya、Inoue Yuichi、Yoshizaki Yuki、Ando Fumiaki、Mori Yutaro、Mandai Shintaro、Zeniya Moko、Takahashi Daiei、Nomura Naohiro、Rai Tatemitsu、Uchida Shinichi、Sohara Eisei
  • Journal Title: Molecular and Cellular Biology Volume: 37 Pages: e00508～16
  • DOI: 10.1128/MCB.00508-16
• [Journal Article] Loop diuretics affect skeletal myoblast differentiation and exercise-induced muscle hypertrophy (2017)
  • Author(s): Mandai Shintaro、Furukawa Susumu、Kodaka Manami、Hata Yutaka、Mori Takayasu、Nomura Naohiro、Ando Fumiaki、Mori Yutaro、Takahashi Daiei、Yoshizaki Yuki、Kasagi Yuri、Arai Yohei、Sasaki Emi、Yoshida Sayaka、Furuichi Yasuro、Fujii Nobuharu L.、Sohara Eisei、Rai Tatemitsu、Uchida Shinichi
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 7 Pages: 46369～46369
  • DOI: 10.1038/srep46369
• [Journal Article] Salt suppresses IFNγ inducible chemokines through the IFNγ-JAK1-STAT1 signaling pathway in proximal tubular cells (2017)
  • Author(s): Arai Yohei、Takahashi Daiei、Asano Kenichi、Tanaka Masato、Oda Mayumi、Ko Shigeru B. H.、Ko Minoru S. H.、Mandai Shintaro、Nomura Naohiro、Rai Tatemitsu、Uchida Shinichi、Sohara Eisei
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 7 Pages: 46580～46580
  • DOI: 10.1038/srep46580
• [Journal Article] WNK4 is an Adipogenic Factor and Its Deletion Reduces Diet-Induced Obesity in Mice (2017)
  • Author(s): Takahashi Daiei、Mori Takayasu、Sohara Eisei、Tanaka Miyako、Chiga Motoko、Inoue Yuichi、Nomura Naohiro、Zeniya Moko、Ochi Hiroki、Takeda Shu、Suganami Takayoshi、Rai Tatemitsu、Uchida Shinichi
  • Journal Title: EBioMedicine Volume: 18 Pages: 118～127
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2017.03.011
• [Journal Article] Impaired degradation of medullary WNK4 in the kidneys of KLHL2 knockout mice (2017)
  • Author(s): Kasagi Yuri、Takahashi Daiei、Aida Tomomi、Nishida Hidenori、Nomura Naohiro、Zeniya Moko、Mori Takayasu、Sasaki Emi、Ando Fumiaki、Rai Tatemitsu、Uchida Shinichi、Sohara Eisei
  • Journal Title: Biochemical and Biophysical Research Communications Volume: 487 Pages: 368～374
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.04.068
• [Journal Article] Drug-Repositioning Screening for Keap1-Nrf2 Binding Inhibitors using Fluorescence Correlation Spectroscopy (2017)
  • Author(s): Yoshizaki Yuki、Mori Takayasu、Ishigami-Yuasa Mari、Kikuchi Eriko、Takahashi Daiei、Zeniya Moko、Nomura Naohiro、Mori Yutaro、Araki Yuya、Ando Fumiaki、Mandai Shintaro、Kasagi Yuri、Arai Yohei、Sasaki Emi、Yoshida Sayaka、Kagechika Hiroyuki、Rai Tatemitsu、Uchida Shinichi、Sohara Eisei
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 7 Pages: 印刷中
  • DOI: 10.1038/s41598-017-04233-3
• [Journal Article] WNK4 is indispensable for the pathogenesis of pseudohypoaldosteronism type II caused by mutant KLHL3 (2017)
  • Author(s): Susa Koichiro、Sohara Eisei、Takahashi Daiei、Okado Tomokazu、Rai Tatemitsu、Uchida Shinichi
  • Journal Title: Biochemical and Biophysical Research Communications Volume: 491 Pages: 727～732
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.07.121
• [Journal Article] The proteasome inhibitor bortezomib attenuates renal fibrosis in mice via the suppression of TGF-β1 (2017)
  • Author(s): Zeniya Moko、Mori Takayasu、Yui Naofumi、Nomura Naohiro、Mandai Shintaro、Isobe Kiyoshi、Chiga Motoko、Sohara Eisei、Rai Tatemitsu、Uchida Shinichi
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 7 Pages: 印刷中
  • DOI: 10.1038/s41598-017-13486-x
• [Presentation] 家族歴のない成人多発性腎嚢胞患者における網羅的遺伝子解析を用いた遺伝子診断と臨床所見の検討 (2018)
  • Author(s): 藤丸拓也, 森崇寧, 関根章成, 萬代新太郎, 千賀宗子, 菊池寛昭, 安藤史顕, 森雄太郎, 野村尚弘, 飯盛聡一郎, 内藤省太郎, 岡戸丈和, 頼建光, 星野純一, 乳原善文, 蘇原映誠, 内田信一
  • Organizer: 第28回バゾプレシン研究会
• [Presentation] Association between Body Mass Index and In-hospital Mortality in Emergently Hospitalized Dialysis-Independent CKD Patients; A Nationwide Retrospective Cohort Study in Japan (2018)
  • Author(s): Hiroaki Kikuchi, Eiichiro Kanda, Fumiaki Ando, Hidehiko Sato, Kiyoshi Isobe, Takayasu Mori, Soichiro Iimori, Naohiro Nomura, Shotaro Naito, Eisei Sohara, Tomokazu Okado, Shinichi Uchida, Kiyohide Fushimi and Tatemitsu Rai
  • Organizer: ISN Frontiers Meetings 2018
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Role of ClC-K and Barttin in Low-Potassium induced Sodium-Chloride Cotransporter Activation and Hypertension in Mouse Kidney (2018)
  • Author(s): Naohiro Nomura, Wakana Shoda, Yuanlong Wang, Daiei Takahashi, Moko Zeniya, Eisei Sohara, Tatemitsu Rai, Shinichi Uchida
  • Organizer: ISN Frontiers Meetings 2018
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Genomic diagnosis of adult polycystic kidney disease with no family history (2018)
  • Author(s): Takuya Fujimaru, Takayasu Mori, Akinari Sekine, Shintaro Mandai, Motoko Chiga, Hiroaki Kikuchi, Fumiaki Ando, Yutaro Mori, Naohiro Nomura, Soichiro Iimori, Shotaro Naito, Tomokazu Okado, Tatemitsu Rai, Junichi Hoshino, Yoshifumi Ubara, Shinichi Uchida, Eisei Sohara
  • Organizer: ISN Frontiers Meetings 2018
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 高カリウムはカリシニューリンを活性化しNa-Cl共輸送体(NCC)を脱リン酸化して尿中カリウム排泄を促進する. (2017)
  • Author(s): 正田若菜, 野村尚弘, 安藤史顕, 森雄太郎, 森崇寧, 蘇原映誠, 頼建光, 内田信一.
  • Organizer: 第27回バゾプレシン研究会.
• [Presentation] 多発性嚢胞腎におけるゲノム情報と環境因子のクロストーク. (2017)
  • Author(s): 蘇原 映誠.
  • Organizer: 第27回バゾプレシン研究会
  • Invited
• [Presentation] WNK-SPAKシグナル系阻害薬の開発とその可能性. (2017)
  • Author(s): 蘇原 映誠.
  • Organizer: 臨床高血圧フォーラム
  • Invited
• [Presentation] CIC-Kチャネルはカリウム摂取不足時のNCC活性化と血圧上昇に重要である (2017)
  • Author(s): 野村 尚弘, 正田 若菜, 高橋 大栄, 銭谷 慕子, 蘇原 映誠, 頼 建光, 内田 信一
  • Organizer: 第60回日本腎臓学会学術総会
• [Presentation] WNK4は脂肪細胞分化の制御因子である (2017)
  • Author(s): 高橋大栄, 森崇寧, 蘇原映誠. 田中都, 千賀宗子, 井上佑一, 野村尚弘, 銭谷慕子, 越智広樹, 竹田秀, 菅波孝祥, 頼建光, 内田信一
  • Organizer: 第60回日本腎臓学会学術総会
• [Presentation] ループ利尿薬はマウス骨格筋細胞分化および運動による筋肥大効果を抑制する (2017)
  • Author(s): 萬代新太郎, 古川晋, 小高愛未, 畑裕, 森崇寧, 野村尚弘, 蘇原映誠, 頼建光, 内田信一
  • Organizer: 第60回日本腎臓学会学術総会
• [Presentation] 塩は近位尿細管細胞においてJAK/STAT系を介してIFNgamma関連ケモカインを抑制する (2017)
  • Author(s): 新井洋平, 蘇原映誠, 高橋大栄, 浅野謙一, 田中正人, 小田真由美、洪繁、洪実, 萬代新太郎, 野村尚弘, 頼建光, 内田信一
  • Organizer: 第60回日本腎臓学会学術総会
• [Presentation] 次世代シークエンサーを用いた遺伝性腎疾患の解析 (2017)
  • Author(s): 蘇原映誠, 森崇寧, 内田信一.
  • Organizer: 第60回日本腎臓学会学術総会
  • Invited
• [Presentation] 変異CUL3によるPHAIIの発症にはKLHL3の発現低下が関与する (2017)
  • Author(s): 吉田紗矢香, 蘇原映誠, 荒木雄也, 笠木祐里, 佐々木絵美, 須佐紘一郎, 森崇寧, 井上佑一, 磯部清志, 頼建光, 内田信一
  • Organizer: 第60回日本腎臓学会学術総会
• [Presentation] 次世代シークエンサーにおける嚢胞性腎疾患遺伝子診断パネルの構築 (2017)
  • Author(s): 藤丸拓也, 蘇原映誠, 森崇寧, 萬代新太郎, 千賀宗子, 菊池寛昭, 安藤史顕, 森雄太郎, 野村尚弘, 内藤省太郎, 岡戸丈和, _建光, 内田信一
  • Organizer: 第60回日本腎臓学会学術総会
• [Presentation] 保存期慢性腎臓病患者におけるサルコペニアの危険因子の検討 (2017)
  • Author(s): 石川聖子, 内藤省太郎, 銭谷慕子, 高橋大栄, 佐藤英彦, 飯盛聡一郎, 野村尚弘, 蘇原映誠, 神田英一郎, 岡戸丈和, 頼建光, 内田信一.
  • Organizer: 第60回日本腎臓学会学術総会
• [Presentation] KLHL2は腎臓でWNK4蛋白の分解を行う (2017)
  • Author(s): 笠木祐里,蘇原映誠,相田知海,高橋大栄,西田秀範,野村尚弘,銭谷慕子,森崇寧,佐々木絵美,安藤史顕,頼建光,内田信一
  • Organizer: 第60回日本腎臓学会学術総会
• [Presentation] TTPでの血漿交換治療の施行回数と在院死亡についての検討 (2017)
  • Author(s): 佐藤英彦, 飯盛聡一郎, 銭谷慕子, 高橋大栄, 野村尚弘, 内藤省太郎, 蘇原映誠, 岡戸丈和, 内田信一, 伏見清秀, 頼建光
  • Organizer: 第60回日本腎臓学会学術総会
• [Presentation] WNK1はマクロファージにおけるLPS誘導性サイトカイン産生を抑制する (2017)
  • Author(s): 新井洋平, 蘇原映誠, 浅野謙一, 田中正人, 頼建光, 内田信一
  • Organizer: 第60回日本腎臓学会学術総会
• [Presentation] 新規腎線維化改善薬としてのbortezomibの検討 (2017)
  • Author(s): 銭谷慕子, 森崇寧, 油井直史, 野村尚弘, 千賀宗子, 高橋大栄, 蘇原映誠, 頼建光, 内田信一
  • Organizer: 第60回日本腎臓学会学術総会
• [Presentation] WNK kinase signalling to cation chloride transporters (2017)
  • Author(s): Sohara Eisei
  • Organizer: Symposium, INTERNATIONAL UNION OF PHYSIOLOGICAL SCIENCE, 38th World Congress
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Pseudohypoaldosteronism (2017)
  • Author(s): Sohara Eisei
  • Organizer: 10th International Meeting of Pediatric Endocrinology
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] WNK シグナルを介した新しい塩分感受性調節機構の解明 (2017)
  • Author(s): 蘇原 映誠.
  • Organizer: 第40回日本高血圧学会総会
  • Invited
• [Presentation] 遺伝性高血圧疾患からPrecision Medicineを考える (2017)
  • Author(s): 蘇原 映誠.
  • Organizer: 第40回日本高血圧学会総会
  • Invited
• [Presentation] Association between Body Mass Index and In-hospital Mortality in Emergently Hospitalized Dialysis-Independent CKD Patients; A Nationwide Retrospective Cohort Study in Japan (2017)
  • Author(s): Hiroaki Kikuchi, Eiichiro Kanda, Fumiaki Ando, Hidehiko Sato, Kiyoshi Isobe, Takayasu Mori, Soichiro Iimori, Naohiro Nomura, Shotaro Naito, Eisei Sohara, Tomokazu Okado, Shinichi Uchida, Kiyohide Fushimi and Tatemitsu Rai
  • Organizer: The 50th Annual Meeting of the American Society of Nephrology
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Role of ClC-K and Barttin in Low-Potassium induced Sodium-Chloride Cotransporter Activation and Hypertension in Mouse Kidney (2017)
  • Author(s): Naohiro Nomura, Wakana Shoda, Yuanlong Wang, Daiei Takahashi, Moko Zeniya, Eisei Sohara, Tatemitsu Rai, Shinichi Uchida
  • Organizer: The 50th Annual Meeting of the American Society of Nephrology
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Genomic background of adult polycystic kidney disease patients without a family history (2017)
  • Author(s): Takuya Fujimaru, Takayasu Mori, Akinari Sekine, Shintaro Mandai, Motoko Chiga, Hiroaki Kikuchi , Fumiaki Ando, Yutaro Mori, Naohiro Nomura, Shotaro Naito, Tomokazu Okado, Tatemitsu Rai, Junichi Hoshino, Yoshifumi Ubara, Shinichi Uchida, Eisei Sohara
  • Organizer: The 50th Annual Meeting of the American Society of Nephrology
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] A High Salt Diet Suppressed CXCL9 and CXCL10 in Proximal Tubules through the IFNγ-JAK1-STAT1 Signaling Pathway (2017)
  • Author(s): Yohei Arai, Shinichi Uchida et al.
  • Organizer: The 50th Annual Meeting of the American Society of Nephrology
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Decreased protein expression of KLHL3 is involved in the pathogenesis of PHAII caused by CUL3 mutation in vivo. (2017)
  • Author(s): Sayaka Yoshida, Yuya Araki, Takayasu Mori, Emi Sasaki, Yuri Kasagi, Kiyoshi Isobe, Koichiro Susa, Yuichi Inoue, Tatemitsu Rai, Shinichi Uchida，Eisei Sohara.
  • Organizer: The 51th Annual Meeting of American Society of Nephrology.
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Generation and Analysis of KLHL2 Knockout Mice (2017)
  • Author(s): Yuri Kasagi, Daiei Takahashi, Tomomi Aida, Hidenori Nishida, Naohiro Nomura, Moko Zeniya, Takayasu Mori, Emi Sasaki, Fumiaki Ando, Tatemitsu Rai, Shinichi Uchida, Eisei Sohara
  • Organizer: The 50th Annual Meeting of the American Society of Nephrology
  • Int'l Joint Research