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2016 Fiscal Year Research-status Report

食塩感受性高血圧に関わる糖質・鉱質コルチコイド依存性ナトリウム輸送系の解明

Research Project

Project/Area Number 16K15494
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

藤田 敏郎  東京大学, 先端科学技術研究センター, 特任研究員 (10114125)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 鮎澤 信宏  東京大学, 先端科学技術研究センター, 特任研究員 (50459517)
丸茂 丈史  東京大学, 先端科学技術研究センター, 特任准教授 (70265817)
Project Period (FY) 2016-04-01 – 2018-03-31
Keywords鉱質コルチコイド受容体 / ペンドリン / 高血圧 / 酸塩基異常
Outline of Annual Research Achievements

食塩感受性高血圧に関わる糖質・鉱質コルチコイド依存性ナトリウム輸送系の解明を目的として、今年度は①遠位尿細管分離法の確立、②尿細管間在細胞特異的MR欠損マウスの作出とフェノタイプの解析、③間在細胞でナトリウム輸送に関わるペンドリンの活性化機構の解析を進めた。遠位細胞特異的な遺伝子変化を明らかにするためにdolichos lectinで染色した単一細胞のソーティングの系を確立させ、病態での解析を開始した。また、間在細胞の検討を進めるためAtp6v1b1-EGFPマウスからEGFP陽性細胞を分離し、間在細胞の濃縮ができることを確認した。さらにMR-floxおよびAtp6v1b1-creマウスを交配しMRflox/flox; Atp6v1b1-cre+/-マウスを作成、間在細胞におけるMR欠損を免疫染色にて確認した。アンジオテンシンII負荷などの刺激を行い、血圧および酸塩基平衡の異常についての検討を進めている。間在細胞ではアンジオテンシンII負荷によりMR-S843の脱リン酸化が生じるが、アンジオテンシンIIによって産生が刺激されるアルドステロンの存在がペンドリンの活性化に関わるか明確な証拠がない。そこで副腎摘出マウスを用いた検討を進めた結果、ペンドリンの活性化にはアルドステロンの存在が必須であることが明らかになった。この結果は、副腎摘出したマウスでも活性化がみられたNCCと対照的であった。遠位尿細管でNa再吸収に関わるNCCとペンドリンはほぼ並行して調節されることが多いが今回の検討により、独立した経路の存在が明らかになった。さらに、AME症候群の原因遺伝子であるHSD11b2の腎臓での機能を明らかにするために腎臓特異的KOマウスを作成した。本マウスでは腎臓でのMR刺激を介して高血圧を発症することが明らかになった(Hypertension 2017 in press)。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

遠位尿細管細胞の分離方法が確立でき病態での遺伝子変化の解析を進めることができた。また、間在細胞選択的なMR欠損マウスの作出に成功し、病態での解析を開始し、今後ソーターを用いた解析を予定している。また、ペンドリン活性化にNCCの活性化と異なる機構が存在することが明らかになり、酸塩基異常を伴う病態ではペンドリンとNCCの調節に乖離がみられる可能性が示唆される。さらに腎臓でのHSD11bの血圧調節での役割を明らかにすることができた。

Strategy for Future Research Activity

作出した間在細胞特異的MR欠損マウスとネフロンMR欠損マウスを用いて、ペンドリンの活性化機構の検討を行う。また、アンジオテンシンIIおよびアルドステロン負荷モデルでのこれらのマウスの血圧、酸塩基平衡での変化を調べて、間在細胞MRの病態での意義を明らかにする。さらに、今年度に確立させた遠位尿細管分離法を用いて、これらの病態で遠位尿細管特異的に変化する遺伝子の抽出をして、MRの新たな下流経路の同定につなげる。

  • Research Products

    (9 results)

All 2017 2016

All Journal Article (4 results) (of which Int'l Joint Research: 4 results,  Peer Reviewed: 4 results,  Open Access: 1 results) Presentation (5 results)

  • [Journal Article] Renal dysfunction induced by kidney-specific gene deletion of Hsd11b2 as a primary cause of salt-dependent hypertension2017

    • Author(s)
      Kohei Ueda, Mitsuhiro Nishimoto, Daigoro Hirohama, Nobuhiro Ayuzawa, Wakako Kawarazaki, Atsushi Watanabe, Tatsuo Shimosawa, Johannes Loffing, Ming-Zhi Zhang, Takeshi Marumo, and Toshiro Fujita
    • Journal Title

      Hypertension

      Volume: - Pages: in press

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Hypokalemia and Pendrin Induction by Aldosterone2017

    • Author(s)
      Xu N, Hirohama D, Ishizawa K, Chang WX, Shimosawa T, Fujita T, Uchida S, Shibata S
    • Journal Title

      Hypertension

      Volume: - Pages: in press

    • DOI

      10.1161/HYPERTENSIONAHA.116.08519

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Potassium depletion stimulates Na-Cl cotransporter via phosphorylation and inactivation of the ubiquitin ligase Kelch-like 32016

    • Author(s)
      Ishizawa K, Xu N, Loffing J, Lifton RP, Fujita T, Uchida S, Shibata S
    • Journal Title

      Biochem Biophys Res Commun

      Volume: 480 Pages: 745-751

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2016.10.127

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Effect of mineralocorticoid receptor antagonists on proteinuria and progression of chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis2016

    • Author(s)
      Currie G, Taylor AH, Fujita T, Ohtsu H, Lindhardt M, Rossing P, Boesby L, Edwards NC, Ferro CJ, Townend JN, van den Meiracker AH, Saklayen MG, Oveisi S, Jardine AG, Delles C, Preiss DJ, Mark PB
    • Journal Title

      BMC Nephrol

      Volume: 17 Pages: 127

    • DOI

      10.1186/s12882-016-0337-0

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Presentation] 腎臓エピゲノム情能に基づく生活習慣病に対する治療戦略2016

    • Author(s)
      丸茂丈史, 藤田敏郎
    • Organizer
      第39回日本高血圧学会総会
    • Place of Presentation
      仙台
    • Year and Date
      2016-09-30
  • [Presentation] 間在細胞EGFP標識マウスを用いた間在細胞分取・解析法の確立2016

    • Author(s)
      鮎澤信宏, 上田浩平, 広浜大五郎, 西本光宏, 河原崎和歌子, 渡邉篤史, 丸茂丈史, 藤田敏郎
    • Organizer
      第59回 日本腎臓学会学術総会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2016-06-19
  • [Presentation] 抗加齢因子Klotho発現低下に伴う食塩感受性高血圧発症機序の解明2016

    • Author(s)
      河原崎和歌子, 丸茂丈史, 西本光宏, 鮎澤信宏, 広浜大五郎, 上田浩平, 渡邉篤史, 藤田敏郎
    • Organizer
      第59回 日本腎臓学会学術総会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2016-06-19
  • [Presentation] PendrinとNCC発現調節におけるアンジオテンシンIIとアルドステロンの異なる役割2016

    • Author(s)
      広浜大五郎, 柴田茂, 上田浩平, 鮎澤信宏, 西本光宏, 河原崎和歌子, 渡邉篤史, 丸茂丈史, 藤田敏郎
    • Organizer
      第59回 日本腎臓学会学術総会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2016-06-19
  • [Presentation] 糖尿病性腎症で核内受容体PXRはエピジェネティクス異常をきたし線維化因子RGC32を増加させる2016

    • Author(s)
      渡邉篤史, 丸茂丈史, 河原崎和歌子, 西本光宏, 鮎澤信宏, 広浜大五郎, 上田浩平, 熊谷裕生, 藤田敏郎
    • Organizer
      第59回 日本腎臓学会学術総会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2016-06-17

URL: 

Published: 2018-01-16  

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