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2017 Fiscal Year Annual Research Report

Exploration of gluco- and mineralocorticoid-dependent sodium transporter system involved in salt sensitive hypertension

Research Project

Project/Area Number 16K15494
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

藤田 敏郎  東京大学, 先端科学技術研究センター, 特任研究員 (10114125)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 鮎澤 信宏  東京大学, 先端科学技術研究センター, 特任研究員 (50459517)
丸茂 丈史  東京大学, 医学部附属病院, その他 (70265817)
Project Period (FY) 2016-04-01 – 2018-03-31
Keywords食塩感受性高血圧 / ミネラルコルチコイド / 遠位尿細管
Outline of Annual Research Achievements

腎遠位尿細管におけるNa排泄の最終調節機構の破綻は食塩感受性高血圧の本態であり、鉱質コルチコイド受容体(MR)や糖質コルチコイド受容体を介した制御メカニズムの解明は治療の開発に直結する。本研究では、マウス腎臓の化学的・遺伝的標識を用いて遠位尿細管の各部位・各種細胞の働きを検討し、新規MR関連因子とその制御機構の解明を行った。
腎臓腎臓特異的HSD11B2欠損マウスは食塩感受性高血圧を来たし、腎臓11beta HSD2による糖質コルチコイドの分解が血圧調節に重要な役割を果たすことが明らかになった(Ueda et al. Hypertension 2017)。
アンジオテンシンIIはMRS843-Pの脱リン酸化を介してPendrinを活性化するが、その過程にアルドステロンが必要かどうか不明であった。副腎摘出モデルで検討したところアンジオテンシンIIによるPendrinの活性化にアルドステロンが必要であることが明らかになった。ENaC阻害薬を用いた検討により、Pendrin発現はアルドステロンに加えK濃度でも制御されることが明らかとなった(Hirohama et al. J Am Soc Nephrol 2018)。
さらに間在細胞MRの役割を調べるため間在細胞特異的MR欠損マウスを作出して検討を進めた。本マウスではアンジオテンシンII投与によるPendrin蛋白の発現増加が有意に抑制され、間在細胞MRがPendrinの活性化に必要であることが明らかになった。また、低食塩食下ではMRを介したPendrinの誘導が抑制される結果、食塩保持機構が障害され体重の減少がみられ、間在細胞MRを介するPendrin活性化が体液保持機構に重要な役割を果たすことが示された。
これらの遠位尿細管の検討により、新たなNa保持と食塩感受性高血圧発症機構を明らかにすることができた。

  • Research Products

    (17 results)

All 2018 2017

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results) Presentation (14 results) (of which Int'l Joint Research: 4 results,  Invited: 1 results)

  • [Journal Article] Aldosterone is essential for angiotensin II-induced upregulation of pendrin2018

    • Author(s)
      Hirohama D, Ayuzawa N, Ueda K, Nishimoto M, Kawarazaki W, Watanabe A, Shimosawa T, Marumo T, Shibata S, Fujita T
    • Journal Title

      J Am Soc Nephrol

      Volume: 29 Pages: 57-68

    • DOI

      10.1681/ASN.2017030243

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Aberrant DNA methylation of pregnane X receptor underlies metabolic gene alterations in the diabetic kidney2018

    • Author(s)
      Watanabe A, Marumo T, Kawarazaki W, Nishimoto M, Ayuzawa N, Ueda K, Hirohama D, Tanaka T, Yagi S, Ota S, Nagae G, Aburatani H, Kumagai H, Fujita T
    • Journal Title

      Am J Physiol Renal Physiol.

      Volume: 314 Pages: F551-F560

    • DOI

      10.1152/ajprenal.00390.2017

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Stromal Interaction Molecule 1 modulates blood pressure via NO production in vascular endothelial cells2018

    • Author(s)
      Nishimoto M, Mizuno R, Fujita T, Isshiki M
    • Journal Title

      Hypertens Res in press

      Volume: - Pages: -

    • DOI

      1038/s41440-018-0045-1

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Aldosterone is essential for angiotensin II-induced upregulation of pendrin2018

    • Author(s)
      Daigoro Hirohama, Nobuhiro Ayuzawa, Kohei Ueda, Mitsuhiro Nishimoto, Wakako Kawarazaki, Tatsuo Shimosawa, Takeshi Marumo, Shigeru Shibata, Toshiro Fujita
    • Organizer
      International Aldosterone Conference
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Mineralocorticoid receptor in renal intercalated cells mediates pendrin regulation by renin-angiotensin-aldosterone system to maintain fluid homeostasis2018

    • Author(s)
      Nobuhiro Ayuzawa, Mitsuhiro Nishimoto, Daigoro Hirohama, Kohei Ueda, Wakako Kawarazaki, Tastuo Shimosawa, Takeshi Marumo, Toshiro Fujita
    • Organizer
      Gordon Research Conference
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Aldosterone is essential for angiotensin II-induced upregulation of pendrin2017

    • Author(s)
      Daigoro Hirohama, Nobuhiro Ayuzawa, Kohei Ueda, Mitsuhiro Nishimoto,Wakako Kawarazaki, Atsushi Watanabe, Tatsuo Shimosawa, Takeshi Marumo, Shigeru Shibata, Toshiro Fujita
    • Organizer
      American Society of Nephrology Kidney Week 2017
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Systemic effect of renal 11beta-HSD2 deficiency on blood pressure regulation2017

    • Author(s)
      Kohei Ueda, Mitsuhiro Nishimoto, Daigoro Hirohama, Nobuhiro Ayuzawa, Wakako Kawarazaki, Atsushi Watanabe, Tatsuo Shimosawa, Johannes Loffing, Ming-Zhi Zhang, Takeshi Marumo, Toshiro Fujita
    • Organizer
      AHA Council on Hypertension American Society of Hypertension Joint Scientific Sessions
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 食塩感受性高血圧の内分泌学的および腎生理学的検討2017

    • Author(s)
      西本光宏、上田浩平、河原崎和歌子、水野理介、森典子、渡邉篤史、広浜大五郎、鮎澤信宏、大庭成喜、丸茂丈史、藤田敏郎
    • Organizer
      第90回日本内分泌学会学術総会
    • Invited
  • [Presentation] 高血圧とエピジェネティクス~妊娠時低栄養による食塩感受性高血圧発症の中枢神経機序の解明~2017

    • Author(s)
      森典子、西本光宏、藤田敏郎
    • Organizer
      第40回日本高血圧学会総会
  • [Presentation] 腎臓特異的な11beta HSD2活性低下による高血圧発症機序の解析2017

    • Author(s)
      上田浩平、西本光宏、広浜大五郎、鮎澤信宏、河原崎和歌子、渡邉篤史、下澤達雄、丸茂丈史、藤田敏郎
    • Organizer
      第40回日本高血圧学会総会
  • [Presentation] 加齢と食塩感受性高血圧~抗加齢因子Klothoの発現低下はRhoA活性化による血管収縮を惹起する~2017

    • Author(s)
      河原崎和歌子、水野理介、西本光宏、鮎澤信宏、広浜大五郎、上田浩平、渡邉篤史、丸茂丈史、藤田敏郎
    • Organizer
      第40回日本高血圧学会総会
  • [Presentation] 腎間在細胞ミネラロコルチコイド受容体欠損マウスを用いたPendrin制御機構の解析2017

    • Author(s)
      鮎澤 信宏、上田 浩平、広浜 大五郎、西本 光宏、河原崎 和歌子、渡邉 篤史、丸茂 丈史、藤田 敏郎
    • Organizer
      第60回 日本腎臓学会学術総会
  • [Presentation] 抗加齢因子Klothoの発現低下は腎mTORC1の活性化を介して食塩感受性高血圧を惹起する2017

    • Author(s)
      河原崎和歌子、西本光宏、鮎澤信宏、広浜大五郎、上田浩平、渡邉篤史、丸茂丈史、藤田敏郎
    • Organizer
      第60回 日本腎臓学会学術総会
  • [Presentation] PendrinとNCC発現調節におけるアンジオテンシンIIとアルドステロンの異なる役割2017

    • Author(s)
      広浜 大五郎、 柴田 茂、上田 浩平、鮎澤 信宏、西本 光宏、河原崎 和歌子、渡邉 篤史、下澤 達雄、丸茂 丈史、藤田 敏郎
    • Organizer
      第60回 日本腎臓学会学術総会
  • [Presentation] 特異的DNAメチル化signatureを用いた糖尿病性腎症の尿細管障害診断2017

    • Author(s)
      丸茂丈史、下澤達雄、河原崎和歌子、西本光宏、鮎澤信宏、広浜大五郎、上田浩平、渡邉篤史、星野純一、乳原善文、藤田敏郎
    • Organizer
      第60回 日本腎臓学会学術総会
  • [Presentation] 糖尿病性腎症でエピゲノム異常をきたす核内受容体PXRは腎糖新生を調整する2017

    • Author(s)
      渡邉篤史 丸茂丈史 河原崎和歌子 西本光宏 鮎澤信宏 広浜大五郎 上田浩平 熊谷裕生 藤田敏郎
    • Organizer
      第60回 日本腎臓学会学術総会
  • [Presentation] 腎pendrinの発現機構と 血圧調節における役割の解明2017

    • Author(s)
      広浜 大五郎、鮎澤 信宏、上田 浩平、西本 光宏、河原崎 和歌子、渡邉 篤史、下澤 達雄、丸茂 丈史、柴田 茂、藤田 敏郎
    • Organizer
      第21回心血管内分泌代謝学会学術総会

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Published: 2018-12-17  

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