2017 Fiscal Year Annual Research Report
Exploration of gluco- and mineralocorticoid-dependent sodium transporter system involved in salt sensitive hypertension
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16K15494
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
藤田 敏郎 東京大学, 先端科学技術研究センター, 特任研究員 (10114125)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
鮎澤 信宏 東京大学, 先端科学技術研究センター, 特任研究員 (50459517)
丸茂 丈史 東京大学, 医学部附属病院, その他 (70265817)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 食塩感受性高血圧 / ミネラルコルチコイド / 遠位尿細管 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
腎遠位尿細管におけるNa排泄の最終調節機構の破綻は食塩感受性高血圧の本態であり、鉱質コルチコイド受容体（MR）や糖質コルチコイド受容体を介した制御メカニズムの解明は治療の開発に直結する。本研究では、マウス腎臓の化学的・遺伝的標識を用いて遠位尿細管の各部位・各種細胞の働きを検討し、新規MR関連因子とその制御機構の解明を行った。
腎臓腎臓特異的HSD11B2欠損マウスは食塩感受性高血圧を来たし、腎臓11beta HSD2による糖質コルチコイドの分解が血圧調節に重要な役割を果たすことが明らかになった(Ueda et al. Hypertension 2017)。
アンジオテンシンIIはMRS843-Pの脱リン酸化を介してPendrinを活性化するが、その過程にアルドステロンが必要かどうか不明であった。副腎摘出モデルで検討したところアンジオテンシンIIによるPendrinの活性化にアルドステロンが必要であることが明らかになった。ENaC阻害薬を用いた検討により、Pendrin発現はアルドステロンに加えK濃度でも制御されることが明らかとなった(Hirohama et al. J Am Soc Nephrol 2018)。
さらに間在細胞MRの役割を調べるため間在細胞特異的MR欠損マウスを作出して検討を進めた。本マウスではアンジオテンシンII投与によるPendrin蛋白の発現増加が有意に抑制され、間在細胞MRがPendrinの活性化に必要であることが明らかになった。また、低食塩食下ではMRを介したPendrinの誘導が抑制される結果、食塩保持機構が障害され体重の減少がみられ、間在細胞MRを介するPendrin活性化が体液保持機構に重要な役割を果たすことが示された。
これらの遠位尿細管の検討により、新たなNa保持と食塩感受性高血圧発症機構を明らかにすることができた。
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[Journal Article] Aberrant DNA methylation of pregnane X receptor underlies metabolic gene alterations in the diabetic kidney2018
Author(s)
Watanabe A, Marumo T, Kawarazaki W, Nishimoto M, Ayuzawa N, Ueda K, Hirohama D, Tanaka T, Yagi S, Ota S, Nagae G, Aburatani H, Kumagai H, Fujita T
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Journal Title
Am J Physiol Renal Physiol.
Volume: 314
Pages: F551-F560
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Systemic effect of renal 11beta-HSD2 deficiency on blood pressure regulation2017
Author(s)
Kohei Ueda, Mitsuhiro Nishimoto, Daigoro Hirohama, Nobuhiro Ayuzawa, Wakako Kawarazaki, Atsushi Watanabe, Tatsuo Shimosawa, Johannes Loffing, Ming-Zhi Zhang, Takeshi Marumo, Toshiro Fujita
Organizer
AHA Council on Hypertension American Society of Hypertension Joint Scientific Sessions
Int'l Joint Research
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