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2017 Fiscal Year Annual Research Report

Inhibitory cytokine-producing Treg-mediated control of autoimmunity

Research Project

Project/Area Number 16K15510
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

藤尾 圭志  東京大学, 医学部附属病院, 教授 (70401114)

Project Period (FY) 2016-04-01 – 2018-03-31
Keywords制御性T細胞 / TGF-β3 / LAG3 / IL-10
Outline of Annual Research Achievements

申請者らは、IL-10産生性CD4陽性CD25陰性LAG3陽性Egr2陽性制御性T細胞(LAG3 Treg)が特異的にTGF-β3産生を介してB細胞機能を抑制することを報告している。本課題では、B細胞に対するTGF-β3の作用機構を解明し、新たな自己免疫疾患治療戦略の確立を目指した。

申請者らはこれまでに、TLR刺激下でTGF-β3およびIL-10が共存することで強力な抗体産生抑制効果を発揮することを同定しており、H28年度はLAG3 TregにおけるEgr2の機能解析を行った。H29年度は、マウスのみならずヒトB 細胞においても、TGF-βまたはIL-10 それぞれ単独ではなく、TGF-β/IL-10共添加においてのみTLRシグナルが強力に抑制されるという知見を得た。フラックスアナライザーを用いた検討では、マウスおよびヒトにおいてTGF-β/IL-10による抑制がB細胞におけるミトコンドリア機能を介していることを明らかにした。さらにLAG3 TregによるTGF-β3産生の意義を解明するため、TGF-b3 floxedマウスおよびJazf1 floxedを独自に作成し、CD4 Creマウスとの交配を行うことでT細胞特異的TGF-β3もしくはJazf1コンディショナルノックアウトマウスをそれぞれ作出することに成功した。Jazf1はSLEの疾患感受性遺伝子である。同マウスの作出によりTGF-β3のin vivoにおける機能解析が可能となった。これらの検討により、B細胞抑制にはLAG3 TregにおけるEgr2発現が必要であり、LAG3 Tregが産生するTGF-β3とIL-10との協調作用がB細胞ミトコンドリア機能を抑制することを明らかとし、当初の目標を達成した。今後は上述マウスの表現型の詳細な解析を行い、SLE病態におけるTGF-β3の役割につき解明を進める。

  • Research Products

    (7 results)

All 2018 2017 Other

All Journal Article (4 results) (of which Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 1 results) Presentation (2 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Invited: 1 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Early Growth Response Gene 2-Expressing CD4+LAG3+ Regulatory T Cells: The Therapeutic Potential for Treating Autoimmune Diseases2018

    • Author(s)
      Okamura Tomohisa、Yamamoto Kazuhiko、Fujio Keishi
    • Journal Title

      Frontiers in Immunology

      Volume: 9 Pages: 1~9

    • DOI

      10.3389/fimmu.2018.00340

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Overview of LAG-3-Expressing, IL-10-Producing Regulatory T Cells2017

    • Author(s)
      Fujio Keishi、Yamamoto Kazuhiko、Okamura Tomohisa
    • Journal Title

      Curr Top Microbiol Immunol.

      Volume: 410 Pages: 29~45

    • DOI

      10.1007/82_2017_59

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 全身性エリテマトーデスの病態と代謝制御~新規治療応用の可能性~2017

    • Author(s)
      竹島 雄介、岩崎 由希子、岡村 僚久、藤尾 圭志、山本 一彦
    • Journal Title

      日本臨床免疫学会会誌

      Volume: 40 Pages: 12~20

    • DOI

      10.2177/jsci.40.12

  • [Journal Article] Interleukin-10-producing LAG3+ regulatory T cells are associated with disease activity and abatacept treatment in rheumatoid arthritis2017

    • Author(s)
      Nakachi Shinichiro、Sumitomo Shuji、Tsuchida Yumi、Tsuchiya Haruka、Kono Masanori、Kato Rika、Sakurai Keiichi、Hanata Norio、Nagafuchi Yasuo、Tateishi Shoko、Kanda Hiroko、Okamura Tomohisa、Yamamoto Kazuhiko、Fujio Keishi
    • Journal Title

      Arthritis Research & Therapy

      Volume: 19 Pages: 12~20

    • DOI

      10.1186/s13075-017-1309-x

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] A landscape of autoimmune diseases from multisubset transcriptome analysis2017

    • Author(s)
      Keishi Fujio
    • Organizer
      4th Symposium on Max Planck-The University of Tokyo Center for Integrative
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] CD4陽性T細胞における転写因子Klf1を介したPD-L1発現誘導機構2017

    • Author(s)
      照屋周造、岡村僚久、竹島雄介、駒井俊彦、井上真璃子、岩崎由希子、山本一彦、藤尾圭志
    • Organizer
      第45回日本臨床免疫学会総会
  • [Remarks] 東京大学医学部附属病院 アレルギーリウマチ内科

    • URL

      http://ryumachi.umin.jp/about/research.html

URL: 

Published: 2018-12-17  

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