2017 Fiscal Year Annual Research Report
Genetic diagnosis of microcephaly
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16K15526
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
荻 朋男 名古屋大学, 環境医学研究所, 教授 (80508317)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 遺伝・先天異常学 / 遺伝性小頭症 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
小頭症は様々な要因により発症するため鑑別診断には困難を伴うことが多い。遺伝性小頭症の症例には、DNA損傷応答・DNA修復システムの異常を疾患発症原因とするケースが比較的多く含まれる。そこで、これらの症例を対象として、正確な診断に役立つ技術の開発を目指した。DNA損傷応答・DNA修復システムには様々な経路があり、増悪因子の排除や予後予測には疾患原因となる破綻したDNA修復経路の特定が不可欠である。本研究では特に、DNA二重鎖切断 (DSB)経路の異常を指標とした診断システムの開発を目指した。自動蛍光画像取得装置とマルチウェルプレートを用い、患者由来細胞でDNA損傷処理後のリン酸化H2AX及び53BP１の核内局在 (foci形成)を計測することで、簡便・迅速・正確・客観的・多検体比較可能なシステムを構築した。本システムを用いたスクリーニングでは、放射線感受性を示す症例の抽出が可能であり、有用な評価法と考えられた。また、国内外より遺伝性の小頭症疑い症例を収集し、確立済みのヌクレオチド除去修復 (NER)活性評価法及び上述のDSB修復活性評価法により調査を行った。DNA修復活性の低下が認められた症例では、関連する遺伝子の強制発現により欠損した修復活性が回復するかを指標として、疾患原因変異を持つ遺伝子を特定する相補性試験を実施した。収集症例には、NER欠損性のコケイン症候群が多数含まれており、遺伝子変異特定までを終了した。一方、DSB修復活性の低下が見られたものの疾患原因変異を持つ遺伝子が特定できない症例や、中間的なNER活性の欠損が見られる症例等が抽出された。これらの症例については、次世代ゲノム解析 (全exome解析および全ゲノム解析)により疾患原因変異の同定を試みたところ疾患原因変異の候補が得られ、一部の症例では疾患責任遺伝子変異の特定に至った。
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[Journal Article] Cerebellar ataxia-dominant phenotype in patients with ERCC4 mutations.2018
Author(s)
Doi H, Koyano S, Miyatake S, Nakajima S, Nakazawa Y, Kunii M, Tomita-Katsumoto A, Oda K, Yamaguchi Y, Fukai R, Ikeda S, Kato R, Ogata K, Kubota S, Hayashi N, Takahashi K, Tada M, Tanaka K, Nakashima M, Tsurusaki Y, Miyake N, Saitsu H, Ogi T, Aihara M, Takeuchi H, Matsumoto N, Tanaka F.
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Journal Title
Journal of Human Genetics
Volume: 63
Pages: 417-423
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Functional and clinical relevance of novel mutations in a large cohort of patients with Cockayne syndrome.2017
Author(s)
Calmels N, Botta E, Jia N, Fawcett H, Nardo T, Nakazawa Y, Lanzafame M, Moriwaki S, Sugita K, Kubota M, Obringer C, Spitz MA, Stefanini M, Laugel V, Orioli D, Ogi T§, Lehmann A.
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Journal Title
Journal of Medical Genetics
Volume: 55
Pages: 329-343
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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