慢性肺疾患児の複数臓器障害に対する包括的細胞療法の開発

2017 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 16K15534
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 早川 昌弘 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院教授 (40343206)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 佐藤 義朗 名古屋大学, 医学部附属病院, 講師 (30435862) ; 奥村 彰久 愛知医科大学, 医学部, 教授 (60303624)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: 新生児慢性肺疾患 / 細胞療法

Outline of Annual Research Achievements

平成29年度は前年度に確立した新生児慢性肺疾患(CLD)モデル動物を用い、幹細胞を投与して慢性肺疾患の組織学的変化を検討した。投与する幹細胞は、従来の間葉系幹細胞（MSC）に加え、炎症性ケモカインCCL2を阻害するMSC（7ND-MSC）や、組織修復能を持つと言われているMultilineage-differentiating stress enduring cells (Muse細胞)とした。
まず７ND-MSCを用いた検討を行った。酸素負荷後4日目に、7ND-MSCまたは通常のMSC（各1×105cells/個体）を右外頚静脈から投与し、負荷後15日目に組織評価を行った。肺組織は肺組織体積密度を、心臓は右室と心室中隔+左室の乾燥重量比(RV/LV+IVS)を測定した。その結果、肺組織体積密度は7ND群でMSC群と比較して、肺組織体積密度の改善を認め（７ND群30.20±0.70、MSC群26.22±0.95）、7ND-MSCの肺組織発達障害抑制効果が確認された。心臓では７ND群でRV/LV+IVSの改善を認め（7ND群0.21±0.01、MSC群0.29±0.01）、右室肥大の改善すなわち心臓の肺高血圧抑制効果を確認した。
次にMuse細胞を用いた検討を行った。酸素負荷開始4日後に、Muse細胞またはMuse細胞を除外した残りのMSC（nonMuse細胞）（1×104cells/個体）を右外頚静脈から投与し、負荷後15日目に組織評価を行った。肺組織体制密度では、Muse群でnonMuse群と比較して肺組織体積密度の改善がみられたが、有意ではなかった（Muse群36.82±1.56、nonMuse群32.96±1.17）。心臓では、Muse群でRV/LV+IVSの改善を認め（Muse群0.21±0.01、nonMuse群0.25±0.02）、心臓の肺高血圧抑制効果を確認した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

平成29年度は慢性肺疾患モデル系を確立した。7ND-MSCとMuse細胞をもちいて慢性肺疾患および続発する肺高血圧症の評価に成功した。

Strategy for Future Research Activity

平成30年度は確立した慢性肺疾患モデルを用いて、慢性肺疾患の改善の詳細な検討および中枢神経系への影響をすすめていく。最終年度であるため3年間の総括をおこない、得られたデータについて学会発表および論文投稿を行う。

Causes of Carryover

平成29年度については前年度未使用額とH29年度支払い額を合わせて1,103,657円であった。見積額が少なく実支払額が1,102,142円であり1,515円の未使用額が発生した。未使用額の1,515円については平成30年度に試薬購入に使用する計画である。

Research Products

• [Journal Article] Novel thoracoscopic navigation surgery for neonatal chylothorax using indocyanine-green fluorescent lymphography. (2018)
  • Author(s): Shirotsuki R, Uchida H, Tanaka Y, Shirota C, Yokota K, Murase N, Hinoki A, Oshima K, Chiba K, Sumida W, Hayakawa M, Tainaka T.
  • Journal Title: J Pediatr Surg Volume: 53 Pages: 1246-9
  • DOI: 10.1016/j.jpedsurg.2018.01.019.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Treatment with silver nitrate versus topical steroid treatment for umbilical granuloma: A non-inferiority randomized control trial (2018)
  • Author(s): Ogawa Chikako、Sato Yoshiaki、Suzuki Chiyo、Niwa Takafumi、Hamazaki Sayako、Tanahashi Yoshihiro、Suzumura Midori、Hayano Satoshi、Hayakawa Masahiro、Kojima Seiji
  • Journal Title: PLoS One Volume: 13 Pages: e0192688
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0192688
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Successful Infant Pneumonectomy with Unilateral Pulmonary Artery Occlusion Test (2018)
  • Author(s): Kato Koji、Kato Taichi、Hayano Satoshi、Fukasawa Yoshie、Numaguchi Atsushi、Hattori Tetsuo、Saito Akiko、Sato Yoshiaki、Hayakawa Masahiro
  • Journal Title: Int Heart J Volume: 59 Pages: 237～239
  • DOI: 10.1536/ihj.16-606
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Magnetic resonance spectroscopy in preterm infants: association with neurodevelopmental outcomes (2018)
  • Author(s): Hyodo Reina、Sato Yoshiaki、Ito Miharu、Sugiyama Yuichiro、Ogawa Chikako、Kawai Hisashi、Nakane Toshiki、Saito Akiko、Hirakawa Akihiro、Kidokoro Hiroyuki、Natsume Jun、Hayakawa Masahiro
  • Journal Title: Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed Volume: 103 Pages: F238-F244
  • DOI: 10.1136/archdischild-2016-311403
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Risk stratification for congenital diaphragmatic hernia by factors within 24h after birth (2017)
  • Author(s): Terui K、Nagata K、Kanamori Y、Takahashi S、Hayakawa M、Okuyama H、Inamura N、Yoshida H、Taguchi T、Usui N
  • Journal Title: J Perinatol Volume: 37 Pages: 805～808
  • DOI: 10.1038/jp.2017.11
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Phenotype-genotype correlations of PIGO deficiency with variable phenotypes from infantile lethality to mild learning difficulties (2017)
  • Author(s): Tanigawa Junpei、Mimatsu Haruka、Mizuno Seiji、Kidokoro Hiroyuki、Muramatsu Yukako、Hayakawa Masahiro、Natsume Jun、Murakami Yoshiko
  • Journal Title: Human mutation Volume: 38 Pages: 805～815
  • DOI: 10.1002/humu.23219
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Appropriate timing of surgery for neonates with congenital diaphragmatic hernia: early or delayed repair? (2017)
  • Author(s): Okuyama Hiroomi、Japanese CDH study group、Usui Noriaki、Hayakawa Masahiro、Taguchi Tomoaki
  • Journal Title: Pediatr Surg Int Volume: 33 Pages: 133～138
  • DOI: 10.1007/s00383-016-4003-1
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Prognostic factors of hydrops fetalis with pleural effusion (2017)
  • Author(s): Nakayama Atsushi、Oshiro Makoto、Yamada Yasumasa、Hattori Tetsuo、Wakano Yasuhiro、Hayashi Seiji、Kokubo Minoru、Takemoto Koji、Honda Shigeru、Ieda Kuniko、Yamamoto Hikaru、Kouwaki Masanori、Yokoi Kyoko、Shinohara Osamu、Kato Takenori、Miyata Masafumi、Tanaka Taihei、Hayakawa Masahiro
  • Journal Title: Pediatr Int Volume: 59 Pages: 1053～1057
  • DOI: 10.1111/ped.13357
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Timing and outcome of stoma closure in very low birth weight infants with surgical intestinal disorders (2017)
  • Author(s): Mochizuki Kyoko、Hayakawa Masahiro、Urushihara Naoto、Miyake Hiromu、Yokoi Akiko、Shiraishi Jun、Fujinaga Hideshi、Ohashi Kensuke、Esumi Genshiro、Ohfuji Satoko、Amae Shintaro、Yanai Toshihiro、Furukawa Taizo、Tazuke Yuko、Minagawa Kyoko、Okuyama Hiroomi
  • Journal Title: Surg Today Volume: 47 Pages: 1001～1006
  • DOI: 10.1007/s00595-017-1498-6
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Dedifferentiated Fat Cells as a Novel Source for Cell Therapy to Target Neonatal Hypoxic-Ischemic Encephalopathy (2017)
  • Author(s): Mikrogeorgiou Alkisti、Sato Yoshiaki、Kondo Taiki、Hattori Tetsuo、Sugiyama Yuichiro、Ito Miharu、Saito Akiko、Nakanishi Keiko、Tsuji Masahiro、Kazama Tomohiko、Kano Koichiro、Matsumoto Taro、Hayakawa Masahiro
  • Journal Title: Dev Neurosci Volume: 39 Pages: 273～286
  • DOI: 10.1159/000455836
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A new type of swaddling clothing improved development of preterm infants in neonatal intensive care units (2017)
  • Author(s): Kitase Yuma、Sato Yoshiaki、Takahashi Hirokazu、Shimizu Misaki、Ishikawa Chie、Yamamoto Hikaru、Hayakawa Masahiro
  • Journal Title: Early Hum Dev Volume: 112 Pages: 25～28
  • DOI: 10.1016/j.earlhumdev.2017.06.005
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Factors related to home health-care transition in trisomy 13 (2017)
  • Author(s): Kitase Yuma、Hayakawa Masahiro、Kondo Taiki、Saito Akiko、Tachibana Takashi、Oshiro Makoto、Ieda Kuniko、Kato Eiko、Kato Yuichi、Hattori Tetsuo、Hayashi Seiji、Ito Masatoki、Hyodo Reina、Muramatsu Yukako、Sato Yoshiaki
  • Journal Title: Am J Med Genet A Volume: 173 Pages: 2635～2640
  • DOI: 10.1002/ajmg.a.38371
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The relationship between three signs of fetal magnetic resonance imaging and severity of congenital diaphragmatic hernia (2017)
  • Author(s): Hattori T、Hayakawa M、Ito M、Sato Y、Tamakoshi K、Kanamori Y、Okuyama H、Inamura N、Takahashi S、Fujino Y、Taguchi T、Usui N
  • Journal Title: J Perinatol Volume: 37 Pages: 265～269
  • DOI: 10.1038/jp.2016.208
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 超早産児の予後向上のための戦略[1] NICU入院中の管理 脳室周囲白質軟化症の評価と予防 (2017)
  • Author(s): 谷口顕信, 早川昌弘
  • Journal Title: 周産期医学 Volume: 47 Pages: 933-936
• [Journal Article] 小児科ケースカンファレンス 新生児疾患 新生児けいれん(新生児発作) (2017)
  • Author(s): 早川昌弘
  • Journal Title: 小児科診療 Volume: 80巻増刊 Pages: 169-172
• [Presentation] 胎児鏡下気管閉塞術を施行後に重度の気管軟化を呈した先天性横隔膜ヘルニアの1例 (2017)
  • Author(s): 加藤俊輔, 高橋義行, 田中雅人, 上田一仁, 田中亮, 三浦良介, 呉尚治, 浅田英之, 北瀬悠磨, 鈴木俊彦, 立花貴史, 見松はるか, 伊藤美春, 齊藤明子, 村松友佳子, 佐藤義朗, 早川昌弘
  • Organizer: 第53回中部日本小児科学会学術集会
• [Presentation] 超早産児の慢性肺疾患の発現抑制効果を評価するための遺伝子組換えヒトIGF-1/IGFBP-3製剤の国際共同第IIb/III相試験デザイン (2017)
  • Author(s): 平野慎也, 早川昌弘, 河井昌彦, 日下俊次, 中村友彦, Mangili Alexandra, Hamdani Mohamed, Pavia Robert, Barton Norman, 楠田聡
  • Organizer: 第62回日本新生児成育医学会学術集会
• [Presentation] 出生前診断されなかった先天性横隔膜ヘルニア症例に関する検討 (2017)
  • Author(s): 三浦良介, 上田一仁, 田中雅人, 田中 亮, 呉 尚治, 浅田英之, 北瀬 悠磨, 鈴木 俊彦, 立花 貴史, 見松 はるか, 伊藤 美春, 齊藤 明子, 村松 友佳子, 佐藤 義朗, 早川 昌弘
  • Organizer: 第62回日本新生児成育医学会学術集会
• [Presentation] Multilineage-differentiating stress enduring cellsを用いた新生児低酸素性虚血性脳症に対する新規治療法の開発 (2017)
  • Author(s): 鈴木 俊彦, 佐藤 義朗, 呉 尚治, 上田 一仁, 見松 はるか, 北瀬 悠磨, Mikrogeorgiou Alkisti, 杉山 裕一朗, 近藤 大貴, 中西 圭子, 辻 雅弘, 早川 昌弘
  • Organizer: 第62回日本新生児成育医学会学術集会
• [Presentation] 当院における胎児胸腔-羊水腔シャント術を行った症例の臨床経過 (2017)
  • Author(s): 田中 雅人, 上田 一仁, 田中 亮, 三浦 良介, 呉 尚治, 浅田 英之, 北瀬 悠磨, 鈴木 俊彦, 立花 貴史, 見松 はるか, 伊藤 美春, 齊藤 明子, 村松 友佳子, 佐藤 義朗, 早川 昌弘
  • Organizer: 第62回日本新生児成育医学会学術集会
• [Presentation] 体外循環カテーテルに関連した右房内血栓を生じた3例 (2017)
  • Author(s): 伊藤 美春, 田中 雅人, 上田 一仁, 田中 亮, 三浦 良介, 呉 尚治, 浅田 英之, 北瀬 悠磨, 鈴木 俊彦, 立花 貴史, 見松 はるか, 齊藤 明子, 村松 友佳子, 佐藤 義朗, 早川 昌弘
  • Organizer: 第62回日本新生児成育医学会学術集会
• [Presentation] 新生児慢性肺疾患に伴う肺高血圧症に対するMultilineage-differentiating stress enduring cellsを用いた新規治療法の開発 (2017)
  • Author(s): 鈴木 俊彦, 佐藤 義朗, 上田 一仁, 田中 雅人, 田中 亮, 三浦 良介, 呉 尚治, 浅田 英之, 北瀬 悠磨, 立花 貴史, 見松 はるか, 伊藤 美春, 齊藤 明子, 村松 友佳子, 早川 昌弘, 出澤 真理, 串田 良祐
  • Organizer: 第62回日本新生児成育医学会学術集会
• [Presentation] 肺疾患に対する新規治療法の開発 (2017)
  • Author(s): 佐藤 義朗, 鈴木 俊彦, 田中 雅人, 上田 一仁, 田中 亮, 三浦 良介, 呉 尚治, 浅田 英之, 北瀬 悠磨, 立花 貴史, 見松 はるか, 伊藤 美香, 齊藤 明子, 村松 友佳子, 早川 昌弘, 出澤 真理, 串田 良祐
  • Organizer: 第62回日本新生児成育医学会学術集会
• [Presentation] 早産児の神経学的予後 愛知県疫学研究 (2017)
  • Author(s): 城所 博之, 早川 昌弘, 大城 誠, 加藤 有一, 幸脇 正典, 佐橋 剛, 加藤 丈典, 山田 恭聖, 宮田 昌史, 今峰 浩貴, 家田 訓子, 山本 ひかる, 林 誠司, 村松 幹司, 田中 太平
  • Organizer: 第59回小児神経学会学術集会
• [Presentation] 新生児慢性肺疾患モデルラットにおけるCCL2を抑制する間葉系幹細胞投与の影響についての検討 (2017)
  • Author(s): 鈴木 俊彦, 佐藤 義朗, 上田 一仁, 片岡 英里奈, 北瀬 悠磨, 杉山 裕一朗, 立花 貴史, 見松 はるか, 伊藤 美春, 齊藤 明子, 村松 友佳子, 中西 圭子, 早川 昌弘
  • Organizer: 第53回日本周産期・新生児医学会学術集会
• [Presentation] 新生児慢性肺疾患に合併する肺高血圧症についての実態調査 愛知県コホート研究 (2017)
  • Author(s): 川井 有里, 宮田 昌史, 眞鍋 正彦, 長谷 有紗, 内田 英利, 帽田 仁子, 山田 恭聖, 田中 太平, 早川 昌弘
  • Organizer: 第53回日本周産期・新生児医学会学術集会
• [Presentation] 今後の臨床応用が期待される基礎的研究 周産期低酸素性虚血性脳症に対する脱分化脂肪細胞を用いた新規治療法の開発 (2017)
  • Author(s): 佐藤 義朗, 杉山 裕一朗, 鈴木 俊彦, 北瀬 悠磨, 見松 はるか, 近藤 大貴, 上田 一仁, 片岡 英里奈, 立花 貴史, 伊藤 美春, 齊藤 明子, 村松 友佳子, 辻 雅弘, 中西 圭子, 早川 昌弘
  • Organizer: 第53回日本周産期・新生児医学会学術集会
• [Presentation] 今後の臨床応用が期待される基礎的研究 胎児発育遅延モデルラットの中枢神経障害に対する幹細胞療法の開発 (2017)
  • Author(s): 北瀬 悠磨, 佐藤 義朗, 上田 一仁, 見松 はるか, 鈴木 俊彦, 杉山 裕一朗, 近藤 大貴, 立花 貴史, 伊藤 美春, 齊藤 明子, 村松 友佳子, 向井 丈雄, 長村 登紀子, 辻 雅弘, 早川 昌弘
  • Organizer: 第53回日本周産期・新生児医学会学術集会
• [Presentation] 早産児慢性肺疾患に対する陽陰圧体外式人工呼吸器の使用経験 (2017)
  • Author(s): 立花 貴史, 神澤 孝洋, 田中 龍一, 中山 淳, 佐藤 義朗, 安田 彩子, 大城 誠, 鬼頭 修, 早川 昌弘
  • Organizer: 第120回日本小児科学会学術集会
• [Presentation] 愛知県における過去5年間の新生児脳梗塞の検討 (2017)
  • Author(s): 片岡 英里奈, 上田 一仁, 堀 いくみ, 三宅 未紗, 鈴木 道雄, 小林 悟, 倉橋 宏和, 辻 健史, 早川 昌弘, 夏目 淳
  • Organizer: 第120回日本小児科学会学術集会