2016 Fiscal Year Research-status Report
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16K15570
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| Research Institution | Tohoku Medical and Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
岡村 信行 東北医科薬科大学, 医学部, 教授 (40361076)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 脳神経疾患 / 痴呆 / 放射線 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症などのαシヌクレイノパチーの疾患修飾薬として、αシヌクレイン蛋白を標的とした治療薬の実現が望まれている。治療薬開発においては、αシヌクレインの脳内蓄積量をモニタリングする手法を確立する必要があるが、現時点において実用的なバイオマーカーは存在しない。そこで我々は、αシヌクレイン蛋白を検出可能なPETプローブを開発する目的で、研究室で保有するライブラリーを中心に化合物スクリーニングを実施した。パーキンソン病およびレビー小体型認知症の脳病理組織標本を用いて、レビー小体と化合物との結合の有無を蛍光顕微鏡下で評価し、合成αシヌクレイン線維を用いた結合アッセイを併せて実施した。約500化合物の評価を行った結果、パーキンソン病およびレビー小体型認知症の脳組織切片においてレビー小体を明瞭に染色する３化合物を見出した。これらの化合物はレビー小体への結合時の蛍光強度が老人斑への結合時に比べて高く、αシヌクレイン線維への結合親和性が相対的に高いと考えられた。これらのヒット化合物溶液をICRマウスの尾静脈より投与し、化合物の脳内濃度を高速液体クロマトグラフィーによって測定した。その結果、投与2分後の脳内濃度は3～5%ID/g程度と高く、既存のアミロイドPETプローブやタウPETプローブと同等の脳血液関門透過性を有することが確認された。同様の手法でTDP-43への結合性をもつプローブの探索も行ったが、有望なヒット化合物は見出されなかった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
この1年間の化合物スクリーニングにおいて、αシヌクレインとの結合性を有するヒット化合物を複数見出すことができた。化合物は脳血液関門透過性を有することから、生体用プローブとしての応用が可能と考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
引き続き化合物スクリーニングを実施して、プローブに適した候補化合物の探索を進める。同時にこれまでに見出されたヒット化合物をポジトロン核種で標識し、化合物の詳細な結合性を明らかにし、化合物の最適化を進める予定である。
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[Journal Article] Small-Animal PET Imaging of Tau Pathology with 18F-THK5117 in 2 Transgenic Mouse Models.2016
Author(s)
Brendel M, Jaworska A, Probst F, Overhoff F, Korzhova V, Lindner S, Carlsen J, Bartenstein P, Harada R, Kudo Y, Haass C, Van Leuven F, Okamura N, Herms J, Rominger A.
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Journal Title
J Nucl Med.
Volume: 57
Pages: 792-798
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Introduction and overview of the special issue "Brain imaging and aging": The new era of neuroimaging in aging research.2016
Author(s)
Furukawa K, Ishiki A, Tomita N, Onaka Y, Saito H, Nakamichi T, Hara K, Kusano Y, Ebara M, Arata Y, Sakota M, Miyazawa I, Totsune T, Okinaga S, Okamura N, Kudo Y, Arai H.
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Journal Title
Ageing Res Rev.
Volume: 30
Pages: 1-3
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Dynamic PET Measures of Tau Accumulation in Cognitively Normal Older Adults and Alzheimer's Disease Patients Measured Using [18F] THK-5351.2016
Author(s)
Lockhart SN, Baker SL, Okamura N, Furukawa K, Ishiki A, Furumoto S, Tashiro M, Yanai K, Arai H, Kudo Y, Harada R, Tomita N, Hiraoka K, Watanuki S, Jagust WJ.
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Journal Title
PLoS One.
Volume: 11
Pages: e0158460
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Characterization of the radiolabeled metabolite of tau PET tracer 18F-THK5351.2016
Author(s)
Harada R, Furumoto S, Tago T, Katsutoshi F, Ishiki A, Tomita N, Iwata R, Tashiro M, Arai H, Yanai K, Kudo Y, Okamura N.
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Journal Title
Eur J Nucl Med Mol Imaging.
Volume: 43
Pages: 2211-2218
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] In vivo visualization of tau deposits in corticobasal syndrome by 18F-THK5351 PET.2016
Author(s)
Kikuchi A, Okamura N, Hasegawa T, Harada R, Watanuki S, Funaki Y, Hiraoka K, Baba T, Sugeno N, Oshima R, Yoshida S, Kobayashi J, Ezura M, Kobayashi M, Tano O, Mugikura S, Iwata R, Ishiki A, Furukawa K, Arai H, Furumoto S, Tashiro M, Yanai K, Kudo Y, Takeda A, Aoki M.
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Journal Title
Neurology.
Volume: 87
Pages: 2309-2316
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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