Metastatic dormancy活性化ニッチ分子機構解明と癌転移治療の応用

2017 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 16K15625
• Research Institution: Juntendo University
• Principal Investigator: 小島 豊 順天堂大学, 医学部, 准教授 (00327800)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 小見山 博光 順天堂大学, 医学部, 非常勤講師 (30348982) ; 折茂 彰 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (70275866)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: Metastatic dormancy / Niche / CAFs / 癌微小環境

Outline of Annual Research Achievements

癌死亡の９０％は転移再発に起因している。癌診断時に臨床的に転移が認められないが、原発巣治療後数年以内に転移再発で命を落とす患者数は少なくない。転移再発は、遠隔臓器の新しい環境に適応できず細胞増殖を停止している(dormant)癌細胞の再増殖に依存している。もし癌細胞のdormancyを制御することができれば、転移癌細胞との共存が可能になるかもしれない。申請者は癌微小環境の主な構成細胞である線維芽細胞(carcinoma-associated fibroblast:CAFs)が近傍の癌細胞に作用して癌悪性化を促進することを見出している。この先行研究を基に、CAFsがmetastatic dormancy活性化nicheとして作用する可能性を推測している。本研究では、CAFによるmetastatic dormancy活性化の分子機構を解明し新規癌転移治療法の開発を試みた。5例の患者より摘出された大腸癌組織よりCAFsの樹立を試みたが、樹立された細胞のほとんどが、急速に細胞老化に陥り、実験に使用できる数まで増殖させることが困難であった。他の多くの研究者が患者大腸癌由来CAFsの樹立に成功していることより、急速なCAFsの細胞老化の原因は不明である。
今回は既に樹立されている乳癌由来CAFsの患者大腸癌由来tumor organoidの転移能に対する影響を調べた。対照の乳腺由来の線維芽細胞と比較して乳癌由来CAFsは、患者大腸癌由来tumor organoidと免疫不全マウスの皮下に移植された時に、有意に肝臓や肺への自発転移を促進した。今後は、CAFsの転移促進ニッチとしての作用機構を解明する予定である。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

すでにCAFs で教育された大腸および乳癌細胞におけるE-cadherinを中心とした細胞―細胞接着因子の発現抑制が、癌細胞クラスターの形成を抑制し、肺における転移コロニー形成を抑制したことを明らかにすることができた。この結果はCAFsがMetastatic dormancyの活性化をニッチとして寄与している可能性を示唆する。また乳癌由来CAFsが患者大腸癌由来tumor organoidの転移能に及ぼす影響を動物実験によって示した．
以上から本研究は概ね順調に進展していると考えられる。

Strategy for Future Research Activity

今後は、CAFsの転移促進ニッチとしての作用機構を解明する予定である。CAFsで誘導された細胞―細胞接着能およびクラスター形成能を媒介する細胞内因子を同定し、Metastatic dormancyの活性化との関与を調査する。また、CAFsで誘導された癌細胞クラスターは転移巣での細胞死が抑制され増殖能を亢進している。今後は、CAFsで誘導された増殖能が正常であり細胞死の抑制がみられないdormant状態の細胞集団の解析も含めて進めていきたい。

Causes of Carryover

研究は順調に進行しているが、研究室のストック材料などを一部に使用した結果、解
析にもちいる試薬や機材などに残額が生じた。
今後は、CAFsの転移促進ニッチとしての作用機構を解明する予定である。CCAFsで誘導された増殖能が正常であり細胞死の抑制がみられないdormant状態の細胞集団の解析も含めて進める。次年度は実験遂行に必要な試薬・器具などの購入に当てる。研究の潤滑な推進のために、アルバイトの雇用も検討している。また本研究における研究成果を公表するとともに関連研究における最新情報を取得するため、学会出席を予定しており旅費が必要である。

Research Products

• [Journal Article] The impact of stromal Hic-5 on the tumorigenesis of colorectal cancer through lysyl oxidase induction and stromal remodeling. (2018)
  • Author(s): Omoto T, Kim-Kaneyama JR, Lei XF, Orimo A, Ohnishi K, Yoshihara K, Miyauchi A, Li S, Gao L, Umemoto T, Tanaka J, Nakahara K, Takeya M, Ishida F, Kudo SE, Haraguchi S, Miyazaki T, Miyazaki A.
  • Journal Title: Oncogene. Volume: 37(9) Pages: 1205-1219
  • DOI: 10.1038/s41388-017-0033-y
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Pharmacological targeting of neutrophil serine proteases prevents lethality in dextran sulfate sodium (DSS)-induced colitis in mice (2018)
  • Author(s): Ro H, Munakata S, Ueyama T, Komiyama H, Takahashi M, Kojima Y, Tomiki Y, Sakamoto K
  • Journal Title: Journal of Gastrointestinal & Digestive System Volume: 8 Pages: --
  • DOI: 10.4172/2161-069X.1000551
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Propensity score analysis in the comparison of long-term outcomes for locally advanced colon cancer. (2017)
  • Author(s): Sugimoto K, Sakamoto K, Ichikawa R, Kure K, Honjo K, Ro H, Takahashi R, Kawano, Niwa K, Ishiyama S, Kamiyama H, Komiyama H, Takahashi M, Kojima Y, Goto M, Okuzawa A, Ishibiki Y, Tomiki Y
  • Journal Title: Juntendo Medical Journal Volume: 63(4) Pages: 264-267
  • DOI: 10.14789/jmj.63.264
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Superior mesenteric artery syndrome improved by enteral nutritional therapy according to the controlling nutritional status score. (2017)
  • Author(s): Takehara K, Sakamoto K, Takahashi R, Kawai M, Kawano S, Munakata S, Sugimoto K, Takahashi M, Kojima Y, Fukunaga T, Kajiyama Y, Kawasaki S
  • Journal Title: Case Reports in Gastroenterology Volume: 11(3) Pages: 721-727
  • DOI: 10.1159/000484129
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Minimally invasive surgery for colorectal cancer. (2017)
  • Author(s): Sakamoto K, Tsukamoto R, Kawano S, Kawai M, Niwa K, Ishiyama S, Sugimoto K, Kamiyama H, Komiyama H, Takahashi M, Kojima Y, Goto M, Okuzawa A, Tomiki Y
  • Journal Title: Juntendo Medical Journal Volume: 63(5) Pages: 384-392
  • DOI: 10.14789/jmj.63.384
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Salivary chromogranin A as a psychosomatic stress marker is suppressed in laparoscopic surgery compared with open surgery for colon cancer. (2017)
  • Author(s): Ishiyama S, Sakamoto K, Kamiyama H, Niwa K, Sugimoto K, Takahashi M, KojimaY, Goto M, Okuzawa A, Tomiki Y:
  • Journal Title: Juntendo Medical Journal Volume: 63(2) Pages: 88-94
  • DOI: 10.14789/jmj.63.88
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] LSD1/KDM1 isoform LSD1+8a contributes to neural differentiation in small cell lung cancer. (2017)
  • Author(s): Jotatsu T, Yagishita S, Tajima K, Takahashi F, Mogushi K, Hidayat M, Wirawan A, Ko R, Kanemaru R, Shimada N, Mitani K, Saito T, Takamochi K, Suzuki K, Kohsaka S, Kojima S, Mukae H, Yatera K, Takahashi K.
  • Journal Title: Biochem Biophys Rep. Volume: 9 Pages: 86-94
  • DOI: 10.1016/j.bbrep.2016.11.015.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Combination of glycopyrronium and indacaterol inhibits carbachol-induced ERK5 signal in fibrotic processes (2017)
  • Author(s): Namba Y, Togo S, Tulafu M, Kadoya K, Nagahama KY, Taka H, Kaga N, Orimo A, Liu X, Takahashi K.
  • Journal Title: Respir Res Volume: 18(1):64 Pages: 1-13
  • DOI: 10.1186/s12931-017-0529-6
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Microenvironmental control of breast cancer subtype elicited through paracrine platelet-derived growth factor-CC signaling. (2017)
  • Author(s): Roswall P, Bocci M, Bartoschek M, Li H, Kristiansen G, Jansson S, Lehn S, Sjölund J, Reid S, Larsson C, Eriksson P, Anderberg C, Cortez E, Saal LH, Orsmark-Pietras C, Cordero E, Haller BK, Häkkinen J, Burvenich IJG, Lim E, Orimo A, Höglund M, Rydén L, Moch H, Scott AM, Eriksson U, Pietras K.
  • Journal Title: Nat Med Volume: 24(4) Pages: 463-467
  • DOI: 10.1038/nm.4494
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] Semaphorin 3C has a possibility of a new prognostic marker in colorectal cancer. (2017)
  • Author(s): Kawano S, Komiyama H, Kojima Y, Sakamoto K et al.
  • Organizer: 110th AACR, Washington DC,
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Postoperative adjuvant chemotherapy improves survival in stage II colon cancer ? a propensity score matching analysis. (2017)
  • Author(s): Tsukamoto R, Matsuzawa M, Hagiwara T, Tsuchiya Y, Amemiya K, Motegi S, Makino Y, Kawano S, Honjo K, Kure K, Ichikawa R, Ro H, Ito S, Takahashi R, Niwa K, Ishiyama S, Sugimoto K, Kamiyama H, Takahashi M, Kojima Y, Goto M, Okuzawa A, Tomiki Y, Fukunaga T, Kajiyama Y, Kawasaki S, Sakamoto K:
  • Organizer: 110th AACR, Washington DC
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Production of monoclonal antibodies against amino acid transporter SLC7A1 to develop novel therapy for colorectal cancer. (2017)
  • Author(s): Fukaya M, Komiyama H, Sugimoto K, Kamiyama H, Sakamoto K:
  • Organizer: 第76回日本癌学会学術総会
• [Presentation] Identification of a novel diagnostic marker for colon cancer through comprehensive microRNA analysis. (2017)
  • Author(s): Tsukamoto R, Komiyama H, Hosoya M, Kure K, Okazawa Y, Mizukoshi K, Fukaya M, Sugimoto K, Kamiyama H, Tomiki Y, Sakamoto K:
  • Organizer: 第76回日本癌学会学術総会
• [Presentation] 水越幸輔, 岡澤 裕, 小山 侑, 大久保 捷奇, Kaidiliavi Sulidan, 伊藤恭彦, 小見山博光, 小島 豊, 五藤倫敏, 垣生園子, 樋野興夫, 折茂 彰, 坂本一博: (2017)
  • Author(s): 患者大腸癌由来PDXおよびオルガノイドを使用した転移モデルの樹立.
  • Organizer: 第28回日本消化器癌発生学会総会, 熊本
• [Presentation] 大腸癌術後の再発に対して複合的免疫細胞療法(全身化学療法/免疫細胞療法併用)を施行した2例. (2017)
  • Author(s): 杉本起一, 土谷祐樹, 松澤宏和, 本庄薫平, 河合雅也, 宗像慎也, 丹羽浩一郎, 石山 隼, 神山博彦, 高橋 玄, 小島 豊, 後藤重則, 瀧本理修, 神垣 隆, 坂本 一博.
  • Organizer: 第55回日本癌治療学会学術集会
• [Presentation] CAFs boost mammary cancer invasion and metastasis via formation of the epithelial and mesenchymal tumor cell cluster. (2017)
  • Author(s): Akira Orimo, Yasuhiko Ito, Yoshihiro Mezawa, Kaidiliavi Sulidan, Nadila Wali1, Okio Hino, Kazuyoshi Takeda, Michiaki Hamada, Yuko Matsumura
  • Organizer: 第76回日本癌学会学術総会
• [Presentation] Carcinoma-associated fibroblasts attenuate CD26/dipeptidyl peptidase-4 expression via activation of the TGF-β-Smad2/3pathway. (2017)
  • Author(s): Yoshihiro Mezawa, Chikao Morimoto, Okio Hino, and Akira Orimo
  • Organizer: 第76回日本癌学会学術総会
• [Presentation] Carcinoma-associated fibroblasts promote metastatic seeding of the highly epithelial human breast carcinoma cell cluster with a quasi-mesenchymal trait. (2017)
  • Author(s): Yasuhiko Ito, Yuko Matsumura, Yoshihiro Mezawa, Kaidiliavi Sulidan, Nadila Wali, Yasuhiko Terao, Satoru Takeda, Ko Okumura, Kazuyoshi Takeda, Okio Hino, Akira Orimo
  • Organizer: 第76回日本癌学会学術総会
• [Presentation] 癌内線維芽細胞と癌悪性化 (2017)
  • Author(s): 折茂 彰
  • Organizer: 第836回千葉県がんセンター研究所集談会
  • Invited
• [Presentation] 癌内線維芽細胞の癌悪性化機構の解明および治療標的としての展望 (2017)
  • Author(s): 折茂 彰
  • Organizer: 公益財団法人微生物化学研究会セミナー
  • Invited
• [Remarks] 順天堂大学大学院 下部消化管外科学 （消化器外科学講座）
  • URL: https://www.juntendo.ac.jp/graduate/laboratory/labo/kabusyoukakan/