2017 Fiscal Year Annual Research Report
Taking advantage of a pitfall in glioma cancer stem cell epigenetics to develop novel therapies directed to cancer stem cells
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16K15640
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| Research Institution | Yamagata University |
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Principal Investigator |
北中 千史 山形大学, 医学部, 教授 (70260320)
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2016-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | Tumor-initiating cells |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ヒストンH３における27番目のアミノ酸残基リジン(H3K27)をメチル化する酵素EZH2がグリオーマ幹細胞維持に必須であるとの先駆的論文の発表以来EZH2阻害によるH3K27メチル化の「抑制」がグリオーマ幹細胞治療になるものと信じられてきたが、我々は先行論文に潜む「盲点」に着眼し、むしろH3K27メチル化の「促進」がグリオーマをはじめとするがん幹細胞治療に有用であるとの一見対立的な、しかし実際は相互排他的でない仮説構築に至った。本課題ではこのような仮説の検証を行うため、グリオーマ幹細胞におけるH3K27脱メチル化酵素JMJD3, UTXの役割について検討を行った。JMJD3, UTXの遺伝子ノックダウンについては、いずれの遺伝子についてもある程度の発現抑制を得られる実験条件を確立することができたが、その条件下ではH3K27メチル化状態に明らかな一定の変化を確認するには至らなかった。ただ、これがJMJD3, UTXのノックダウンの程度がまだ不十分なことによるのか、あるいはJMJD3, UTXの機能抑制は十分なるもこれら以外の他の脱メチル化酵素がグリオーマ幹細胞で機能しているためなのか等については明らかにすることができていない。また、JMJD3, UTXに対する薬理的阻害剤GSK-J4を用いた検討も行ったが、予想外なことに低濃度のGSK-J4によりグリオーマ幹細胞が死滅してしまうことが明らかになり、その結果GSK-J4の分化誘導作用を調べるための至適条件の設定が予想以上に困難となった。そこで細胞死が評価結果に影響を及ぼさないと考えられる条件を模索・設定し検討を試みたところ、一部のグリオーマ幹細胞ではGSK-J4処理によりH3K27メチル化レベルの上昇が認められたものの、一部のグリオーマ幹細胞では一定の傾向が得られず、結論を得るにはさらなる検討が必要と考えられた。
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