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2017 Fiscal Year Research-status Report

骨軟部肉腫における新規免疫機能解析システムと新規免疫治療の開発

Research Project

Project/Area Number 16K15666
Research InstitutionOkayama University

Principal Investigator

尾崎 敏文  岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 教授 (40294459)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 榮川 伸吾  岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 助教 (40635265) [Withdrawn]
Project Period (FY) 2016-04-01 – 2019-03-31
Keywords骨軟部悪性腫瘍 / 免疫療法 / immunometabolism / メトホルミン
Outline of Annual Research Achievements

マウス骨肉腫モデルにおける腫瘍内の免疫細胞解析および骨肉腫に対する抗糖尿病薬メトホルミンの効果およびその機序に関して検討した.骨肉腫に対してメトホルミンは成長抑制効果をもたらした.In vitroにおける検討では骨肉腫細胞株(K7M2neo)に対するメトホルミンの増殖抑制効果は血中濃度の500-1000倍程度必要であり,間接的な抗腫瘍効果が期待された.免疫系に着目すると,CD4およびCD8T細胞除去下においてもメトホルミンの抗腫瘍効果は維持された.またT細胞系欠損マウスにおいてもメトホルミンの抗腫瘍効果が再現された.これは軟部肉腫(MethA)とは異なる結果であり,骨肉腫における抗腫瘍免疫系が特殊であることが考えられた.メトホルミン投与群において腫瘍中の骨髄球由来抑制性細胞(myeloid-derived suppressor cells, MDSC)が減少しており,またCD206を細胞表面に高発現するM2型マクロファージが減少した.この機序としてメトホルミンの作用部位であるミトコンドリア機能に着目し,細胞中の活性酸素種(reactive oxygen spices, ROS)を計測した.メトホルミン投与により腫瘍内MDSC,マクロファージ内のROSが減少した.腫瘍内骨髄球(CD11b+細胞)では好気的解糖が低下しており,さらにエネルギー産生機構を蛍光グルコースアナログ(2-NBDG)および脂肪酸アナログ(BODIPY)を用いて検討した結果,MDSCにおけるグルコース,脂肪酸の取り込みが減少しており,エネルギー産生機構が破綻していることが推測された.骨肉腫と軟部肉腫においてT細胞の役割が変化しており,その差異が生じるメカニズムについての解析を進めている.

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

骨肉腫における免疫機構が既存の腫瘍系と異なる機序である可能性があり,ヒト研究に至る前にマウスでの解析をさらに進めることになった.骨肉腫モデルにおける結果は論文作成中である.

Strategy for Future Research Activity

今後,軟部肉腫におけるsyngenic modelでの免疫系の解析を計画している.また,先行研究により抗PD-1抗体の有効性が確認されている腫瘍であり,本モデルにおけるメトホルミンの相乗効果についても検討を予定している.

Causes of Carryover

平成29年度の解析において、骨肉腫における免疫機構が既存の腫瘍系と異なる機序である可能性が示されたため,分担研究者と検討を重ねた結果、マウス骨肉腫モデルでの解析をさらに進めることになった.計画を変更した時期が年度末になってしまい、年度内の動物購入が出来なかったため、次年度使用額が生じた。
今年度マウス購入に使用する予定である.

  • Research Products

    (3 results)

All 2017

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 1 results,  Open Access: 1 results) Presentation (1 results)

  • [Journal Article] Attenuation of CD4 + CD25 + Regulatory T Cells in the Tumor Microenvironment by Metformin, a Type 2 Diabetes Drug2017

    • Author(s)
      Kunisada Yuki、Eikawa Shingo、Tomonobu Nahoko、Domae Shohei、Uehara Takenori、Hori Shohei、Furusawa Yukihiro、Hase Koji、Sasaki Akira、Udono Heiichiro
    • Journal Title

      EBiomedicine

      Volume: 25 Pages: 154~164

    • DOI

      https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2017.10.009

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] がん微小環境における代謝競合2017

    • Author(s)
      榮川伸吾,鵜殿平一郎
    • Journal Title

      癌と化学療法

      Volume: 44 Pages: 972-976

  • [Presentation] 腫瘍浸潤免疫細胞の代謝は抗腫瘍免疫応答を制御する2017

    • Author(s)
      鵜殿 平一郎、榮川 伸吾、國定 勇希、上原 健敬、渡邉 元嗣、木村 裕司、佐々木 朗、尾崎 敏文、豊岡 伸一、藤原 俊義
    • Organizer
      第76回日本癌学会学術総会

URL: 

Published: 2018-12-17  

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