2018 Fiscal Year Annual Research Report
Development of novel immune system analysis and immunotherapy for bone and soft tissue sarcomas
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16K15666
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| Research Institution | Okayama University |
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Principal Investigator |
尾崎 敏文 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 教授 (40294459)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
榮川 伸吾 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 助教 (40635265) [Withdrawn]
長谷井 嬢 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 助教 (40636213)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | immunometabolism / 骨髄由来免疫抑制細胞(MDSCs) / 腫瘍浸潤マクロファージ(TAMs) / tumor immunity / tumor microenvironment / metformin / osteosarcoma / cancer immunotherapy |
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| Outline of Annual Research Achievements |
マウス骨肉腫モデルでの骨肉腫浸潤骨髄球細胞の解析とメトホルミンによる治療効果を検討した．メトホルミンによりK7M2neo骨肉腫は増殖を抑制され，それはTリンパ球非存在下でも維持されていた．逆に抗CD11b抗体を使用し骨髄球系細胞を消去すると腫瘍抑制効果が消失したため，メトホルミンによる骨肉腫増殖抑制効果は骨髄球系細胞に由来することが示された．メトホルミンにより骨髄球由来抑制細胞（myeloid-derived suppressor cells, MDSCs）のpolymorphoculear(PMN)-MDSCが腫瘍内で減少した．また腫瘍浸潤マクロファージ（tumor-associated macrophages, TAMs）は免疫刺激性の作用を有するM1様TAMが優位であった．TAMのサイトカイン産生もTNFαおよびIL-12産生細胞が増加，IL-10産生細胞が減少しており，これがメトホルミンによる腫瘍増殖抑制効果の本態であることが示唆された．
脾臓および腫瘍内の骨髄球系細胞の代謝解析を行うと，メトホルミンにより呼吸鎖電子伝達系が阻害され好気的解糖が抑制されることが示された．そこでグルコースの蛍光アナログおよび脂肪酸の蛍光アナログを用いてMDSCsおよびTAMsへの取込を評価したところ，メトホルミン投与下においてMDSCsにおいてはグルコースと脂肪酸双方の取込が低下し，TAMsでは脂肪酸の取込が低下したが，グルコースの取込は維持されていた．腫瘍内へ浸潤した骨髄球系細胞はメトホルミンにより好気的解糖が低下しエネルギー産生能を抑制された結果，免疫抑制能を有する骨髄球系細胞が減少し骨肉腫増殖抑制効果に寄与していることが示された．
これらの知見を論文とし，International Immunology誌に投稿したところ，査読を受け受理された．
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