2019 Fiscal Year Annual Research Report
Genome instability induced by high-energy phosphate compounds
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16K16195
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| Research Institution | Chiba University |
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Principal Investigator |
佐々 彰 千葉大学, 大学院理学研究院, 特任助教 (10738347)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | DNA損傷 / リボヌクレオチド / DNA修復 / 突然変異 / ゲノム / 酵素 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
細胞内では、DNA複製中にRNA前駆体（リボヌクレオチド）が基質として取り込まれることがある。ゲノムに取り込まれたリボヌクレオチドは、適切に除去されなければ様々な細胞の異常を引き起こし、個体では深刻な神経変性疾患や発がんの引き金になると考えられる。
本研究では、DNA中のリボヌクレオチドが引き起こすゲノム不安定化の分子機構を明らかにすることを目的とした。
本年度は、DNA中のリボヌクレオチドが引き起こす突然変異の抑制に関与する因子として、ヌクレオチド除去修復因子XPAおよび損傷乗り越えDNAポリメラーゼPOLHを同定した。具体的には、XPAおよびPOLHを欠損したヒトBリンパ芽球細胞TK6において、リボヌクレオチドのモデル基質としてリボグアノシン（rG）およびその酸化体8-oxo-rGを部位特異的に含んだシャトルベクターを導入し、ベクター上に誘発された突然変異の頻度とスペクトラムを解析した。その結果、POLHならびにXPA欠損株の双方おいて、野生株と比べて8-oxo-rGが引き起こす突然変異頻度が有意に上昇し、特にPOLH欠損株では大きな欠失（large deletion）を伴う変異の割合が顕著に増加した。一方、どの細胞株においてもrGによる突然変異頻度に差は無かった。
rGはリボヌクレオチド除去修復（RER）によって修復されるが、その損傷体である8-oxo-rGは試験管内でRERによって除去できないことを我々は明らかにしている（Sassa et al., J Biol Chem）。本年度の結果から、RERが修復できないような損傷に対して、ヌクレオチド除去修復ならびにPOLHが代替機構として突然変異の抑制に関与することが示唆された。
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[Presentation] Alternate processing pathways of a single ribonucleotide incorporated into DNA and its consequences in human cells2019
Author(s)
Akira Sassa, Haruto Tada, Ayuna Takeishi, Kaho Harada, Kazuma Nakatani, Masataka Tsuda, Hiroyuki Sasanuma, Shunichi Takeda, Kaoru Sugasawa, Manabu Yasui, Masamitsu Honma, Kiyoe Ura
Organizer
The Joint Meeting of The 6th Asian Congress on Environmental Mutagens and the 48th Annual Meeting of the Japanese Environmental Mutagen Society
Int'l Joint Research
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