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2016 Fiscal Year Research-status Report

免疫におけるサイトカインバランスの制御を指向した脂質抗原受容体リガンドの創製研究

Research Project

Project/Area Number 16K16638
Research InstitutionKeio University

Principal Investigator

井貫 晋輔  慶應義塾大学, 理工学部(矢上), 助教 (70736272)

Project Period (FY) 2016-04-01 – 2019-03-31
Keywordsサイトカインバランス / NKT細胞 / CD1d / 糖脂質リガンド / 免疫調節 / 分子動力学計算
Outline of Annual Research Achievements

本研究において、多様な免疫調節を担う脂質抗原受容体の機能解析を行うため、ナチュラルキラーT (NKT) 細胞を活性化するCD1d受容体に注目し、免疫系におけるサイトカインバランスの制御を可能とする強力かつ選択的なCD1dリガンドの開発を目指している。
本年度は、所属研究室において以前までに見出しているアミド基を糖脂質リガンドの脂質部位に導入した脂質改変型リガンドを基にした構造展開により、強力なサイトカイン誘導活性を有するCD1dリガンド、および選択的なサイトカイン誘導活性を有するリガンドの創製を行った。誘導体を用いた構造活性相関研究から、上記の脂質改変部がCD1dの脂質認識部位に存在する特定の極性アミノ酸残基と相互作用することが示唆された。また分子動力学計算を用いた解析により、上記の脂質改変型リガンドとCD1d間の相互作用において、水分子を介した水素結合ネットワークの形成により、周辺部の水和状態を大きく改善することでリガンド-CD1d複合体を安定化していることが示唆された。以上のように、CD1dの脂質認識部位に存在する特定の極性アミノ酸残基が、親和性向上のための新たな作用点となることを見出した。本成果は単純な構造変換により脂質リガンドの活性向上が可能である事を示しており、脂質認識タンパク質に対する高親和性リガンド設計に重要な指針を与えると期待される。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

脂質改変型CD1dリガンドを基にした構造展開は順調に進展している。特に合成に関して、安定した化合物供給を可能とする合成経路を確立したため、様々な官能基を有する脂質改変型リガンドの合成を達成した。また上記の誘導体の評価を行うことで、強力なサイトカイン誘導活性を有するCD1dリガンド、および選択的なサイトカイン誘導活性を有するリガンドを複数取得した。また分子動力学計算を用いることにより、水分子を介した水素結合ネットワークの形成が、リガンドとCD1d間の相互作用の向上に寄与していることを示唆する結果を得た。さらに、リガンドとCD1dとの間の結合親和性の新たな評価法を複数開発した。これらの評価データの解析を進め、検討を継続する予定である。

Strategy for Future Research Activity

今後も引き続き脂質改変型CD1dリガンドを基にした構造展開を継続する。特に共有結合型リガンドの探索に注力する。共有結合形成の確認は質量分析装置を用いて解析する予定である。共有結合型リガンドを取得次第、サイトカイン誘導活性に与える影響等を精査する。また前年度までに取得している選択的なサイトカイン誘導活性を有するリガンドの機能解析を行う。特に現在、Th2サイトカインを選択的に誘導するリガンドを取得しているため、これらの選択性発現メカニズムの解明を以下の手法を用いて行うことを計画している。①分子間相互作用解析により、CD1dとリガンド間の結合親和性を解析し、選択性発現との相関関係の取得を目指す。②フローサイトメーターおよび蛍光顕微鏡を用いて、リガンドおよびCD1d-リガンド複合体の細胞内挙動の解析を行う。また蛍光標識を導入したリガンドを設計、合成し、活性評価を行うとともに、その細胞内挙動の解析も併せて計画している。

  • Research Products

    (31 results)

All 2017 2016

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results,  Acknowledgement Compliant: 1 results) Presentation (27 results) (of which Int'l Joint Research: 5 results,  Invited: 2 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results)

  • [Journal Article] Formal Total Synthesis of L Ossamine via Decarboxylative Functionalization Using Visible-Light-Mediated Photoredox Catalysis in a Flow System2017

    • Author(s)
      Inuki, S.; Sato, K.; Fukuyama, T.; Ryu, I.; Fujimoto, Y.
    • Journal Title

      The Journal of Organic Chemistry

      Volume: 82 Pages: 1248-1253

    • DOI

      10.1021/acs.joc.6b02531

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Isolated Polar Amino Acid Residues Modulate Lipid Binding in the Large Hydrophobic Cavity of CD1d2016

    • Author(s)
      Inuki, S.; Aiba, T.; Hirata, N.; Ichihara, O.; Yoshidome, D.; Kita, S.; Maenaka, K.; Fukase, K.; Fujimoto, Y.
    • Journal Title

      ACS Chemical Biology

      Volume: 11 Pages: 3132-3139

    • DOI

      10.1021/acschembio.6b00674

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Discovery of Novel Scaffold as Indoleamine 2,3-Dioxygenase 1 (IDO1) Inhibitor Based on Pyrrolopiperazinone Alkaloid, Longamide B2016

    • Author(s)
      Shiokawa, Z.; Kashiwabara, E.; Yoshidome, D.; Fukase, K.; Inuki, S.; Fujimoto, Y.
    • Journal Title

      ChemMedChem

      Volume: 11 Pages: 2682-2689

    • DOI

      10.1002/cmdc.201600446

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 脂質抗原受容体CD1dの脂質認識部位に存在する親水性アミノ酸残基の機能解析とその制御2017

    • Author(s)
      井貫晋輔
    • Organizer
      日本薬学会 第137年会
    • Place of Presentation
      東北大学 川内北キャンパス(宮城県・仙台市)
    • Year and Date
      2017-03-24 – 2017-03-27
    • Invited
  • [Presentation] Synthesis and biological activity of glycosyl inositol phospholipid from Entamoeba histolytica2017

    • Author(s)
      Aiba, Toshihiko; Suehara, Sae; Bernin, Hannah; Lotter, Hannelore; Inuki, Shinsuke; Fukase, Koichi; Fujimoto, Yukari
    • Organizer
      日本化学会第97春季年会
    • Place of Presentation
      慶應義塾大学(神奈川県・横浜市)
    • Year and Date
      2017-03-16 – 2017-03-19
  • [Presentation] Th2サイトカイン選択的CD1dリガンドの機能評価2017

    • Author(s)
      柏原瑛美、平田菜摘、相羽俊彦、井貫晋輔、藤本ゆかり
    • Organizer
      日本化学会第97春季年会
    • Place of Presentation
      慶應義塾大学(神奈川県・横浜市)
    • Year and Date
      2017-03-16 – 2017-03-19
  • [Presentation] 脂質改変型新規CD1dリガンドの合成と機能評価2017

    • Author(s)
      平田菜摘、柏原瑛美、相羽俊彦、井貫晋輔、藤本ゆかり
    • Organizer
      日本化学会第97春季年会
    • Place of Presentation
      慶應義塾大学(神奈川県・横浜市)
    • Year and Date
      2017-03-16 – 2017-03-19
  • [Presentation] ヘプトース1β,7-ビスリン酸の合成とその機能解析2017

    • Author(s)
      河上祥大、相羽俊彦、秋山泰身、井上純一郎、井貫晋輔、藤本ゆかり
    • Organizer
      日本化学会第97春季年会
    • Place of Presentation
      慶應義塾大学(神奈川県・横浜市)
    • Year and Date
      2017-03-16 – 2017-03-19
  • [Presentation] オオアワガエリ由来のGal(α1-6)Gal含有糖脂質の合成2017

    • Author(s)
      岸惇一郎、柏原瑛美、相羽俊彦、井貫晋輔、藤本ゆかり
    • Organizer
      日本化学会第97春季年会
    • Place of Presentation
      慶應義塾大学(神奈川県・横浜市)
    • Year and Date
      2017-03-16 – 2017-03-19
  • [Presentation] 光学活性シクロプロパン含有カルジオリピンの全合成2017

    • Author(s)
      太田一平、石橋俊一、高松正之、深瀬浩一、井貫晋輔、藤本ゆかり
    • Organizer
      日本化学会第97春季年会
    • Place of Presentation
      慶應義塾大学(神奈川県・横浜市)
    • Year and Date
      2017-03-16 – 2017-03-19
  • [Presentation] Toll様受容体リガンドのライブセルイメージング解析2017

    • Author(s)
      横山康平、FENG Qi、荒井洋平、井貫晋輔、藤本ゆかり、下山敦史、樺山一哉、深瀬浩一
    • Organizer
      日本化学会第97春季年会
    • Place of Presentation
      慶應義塾大学(神奈川県・横浜市)
    • Year and Date
      2017-03-16 – 2017-03-19
  • [Presentation] 糖脂質α-GalCerを基盤とした脂質改変型CD1dリガンドの創製研究2016

    • Author(s)
      井貫晋輔、藤本ゆかり
    • Organizer
      第22回日本エンドトキシン・自然免疫研究会
    • Place of Presentation
      鹿児島大学(鹿児島県・鹿児島市)
    • Year and Date
      2016-12-02 – 2016-12-03
  • [Presentation] 糖脂質リガンドにおける脂質部位の構造展開を基盤とした新規CD1dリガンドの創製研究2016

    • Author(s)
      井貫晋輔、相羽俊彦、 平田菜摘、 柏原瑛美、市原収、 吉留大輔、 喜多俊介、前仲勝実、 深瀬浩一、藤本ゆかり
    • Organizer
      第34回メディシナルケミストリーシンポジウム
    • Place of Presentation
      つくば国際会議場(茨城県・つくば市)
    • Year and Date
      2016-11-30 – 2016-12-02
  • [Presentation] 光学活性シクロプロパン含有カルジオリピンの合成研究2016

    • Author(s)
      太田一平、石橋俊一、高松正之、深瀬浩一、井貫晋輔、藤本ゆかり
    • Organizer
      第6回CSJ化学フェスタ
    • Place of Presentation
      タワーホール船堀(東京都・江戸川区)
    • Year and Date
      2016-11-14 – 2016-11-16
  • [Presentation] Gal(α1-6)Gal型糖鎖構造を含有する糖脂質の合成研究2016

    • Author(s)
      柏原瑛美、相羽俊彦、井貫晋輔、藤本ゆかり
    • Organizer
      第6回CSJ化学フェスタ
    • Place of Presentation
      タワーホール船堀(東京都・江戸川区)
    • Year and Date
      2016-11-14 – 2016-11-16
  • [Presentation] 糖脂質リガンドにおける脂質部位の構造展開を基盤とした新規CD1dリガンドの創製研究2016

    • Author(s)
      井貫晋輔
    • Organizer
      Schrodinger Japanese User Group Meeting 2016, Tokyo
    • Place of Presentation
      トラストシティカンファレンス・丸の内(東京都・千代田区)
    • Year and Date
      2016-10-20 – 2016-10-21
    • Invited
  • [Presentation] Intracellular trafficking analysis of innate immunity ligands2016

    • Author(s)
      K. Kabayama, K. Yokoyama, Y. Arai, Q. Feng, Y. Kawahara, A. Shimoyama, S. Inuki, Y. Fujimoto, K. Fukase
    • Organizer
      14th Biennial Meeting International Endotoxin and Innate Immunity Society
    • Place of Presentation
      Hamburg (Germany)
    • Year and Date
      2016-09-22 – 2016-09-24
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Synthesis and Immunostimuratory Activity of Inositol Phospholipid as NKT Cell Modulator2016

    • Author(s)
      T. Aiba, S. Suehara, H. Bernin, H. Lotter, S. Inuki, K. Fukase, Y. Fujimoto
    • Organizer
      14th Biennial Meeting International Endotoxin and Innate Immunity Society
    • Place of Presentation
      Hamburg (Germany)
    • Year and Date
      2016-09-22 – 2016-09-24
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Immunomodulation based on lipid-binding affinity of the ligands; NKT-cell-mediated cytokine modulation by natural and designed CD1d ligands2016

    • Author(s)
      S. Inuki, T. Aiba, N. Hirata, S. Suehara, S. Nakagawa, A. Shimoyama, K. Fukase, Y. Fujimoto
    • Organizer
      14th Biennial Meeting International Endotoxin and Innate Immunity Society
    • Place of Presentation
      Hamburg (Germany)
    • Year and Date
      2016-09-22 – 2016-09-24
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] CD1dの脂質認識部位への高親和性を指向した新規リガンドの創製研究2016

    • Author(s)
      井貫晋輔、相羽俊彦、平田菜摘、市原収、吉留大輔、喜多俊介、前仲勝実、深瀬浩一、藤本ゆかり
    • Organizer
      第58回天然有機化合物討論会
    • Place of Presentation
      東北大学 川内北キャンパス(宮城県・仙台市)
    • Year and Date
      2016-09-14 – 2016-09-16
  • [Presentation] Toll様受容体リガンドのライブセルイメージング解析2016

    • Author(s)
      横山 康平、Qi FENG、荒井 洋平、井貫 晋輔、藤本 ゆかり、樺山 一哉、深瀬 浩一
    • Organizer
      第10回バイオ関連化学シンポジウム
    • Place of Presentation
      石川県立音楽堂(石川県・金沢市)
    • Year and Date
      2016-09-07 – 2016-09-09
  • [Presentation] 脂質認識部位を制御する新規リガンドを用いた CD1d の機能解析2016

    • Author(s)
      平田 菜摘 、相羽 俊彦 、内梨 洋介、市原 収、吉留 大輔 、 喜多 俊介、前仲 勝実、深瀬 浩一、井貫 晋輔、藤本 ゆかり
    • Organizer
      第35回日本糖質学会
    • Place of Presentation
      高知市文化プラザ(高知県・高知市)
    • Year and Date
      2016-09-01 – 2016-09-03
  • [Presentation] グラム陰性菌由来へプトース 1β,7-ビスリン酸の合成研究2016

    • Author(s)
      井貫 晋輔、相羽 俊彦、河上 祥大、藤本 ゆかり
    • Organizer
      第35回日本糖質学会
    • Place of Presentation
      高知市文化プラザ(高知県・高知市)
    • Year and Date
      2016-09-01 – 2016-09-03
  • [Presentation] 光反応を利用したデオキシアミノ糖類の合成研究2016

    • Author(s)
      佐藤 啓介、福山 高英、柳 日馨、井貫 晋輔、藤本 ゆかり
    • Organizer
      第35回日本糖質学会
    • Place of Presentation
      高知市文化プラザ(高知県・高知市)
    • Year and Date
      2016-09-01 – 2016-09-03
  • [Presentation] Entamoeba histolytica 由来リゾ型糖イノシトールリン脂質の合成と 構造活性相関2016

    • Author(s)
      相羽 俊彦、末原 紗英、ハナ ベルニン、ハナ ロッター、井貫 晋 輔、深瀬 浩一、藤本 ゆかり
    • Organizer
      第35回日本糖質学会
    • Place of Presentation
      高知市文化プラザ(高知県・高知市)
    • Year and Date
      2016-09-01 – 2016-09-03
  • [Presentation] Synthesis and immunomodulatory activities of natural and designed glycoconjugates for understanding of NKT-cell activation2016

    • Author(s)
      T. Aiba, S. Inuki, N. Hirata, S. Suehara, E. Kashiwabara, S. Nakagawa, A. Shimoyama, K. Fukase, Y. Fujimoto
    • Organizer
      The 28th International Carbohydrate Symposium
    • Place of Presentation
      New Orleans (USA)
    • Year and Date
      2016-07-17 – 2016-07-21
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Synthesis and analysis of fluorescence-labeled lipopeptide as ligand of innate immune receptor TLR22016

    • Author(s)
      Yohei Arai, Ippei Ohta, Kouhei Yokoyama, Qi Feng, Atsushi Shimoyama, Kazuya Kabayama, Shinsuke Inuki, Koichi Fukase, Yukari Fujimoto
    • Organizer
      The 4th National Tsing Hua University-Keio University Bilateral Symposium of Advanced Chemistry
    • Place of Presentation
      慶應義塾大学(神奈川県・横浜市)
    • Year and Date
      2016-07-12
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] CD1dの脂質認識部位への高親和性を指向した新規リガンドの創製研究2016

    • Author(s)
      井貫晋輔、相羽俊彦、平田菜摘、市原収、吉留大輔、日下裕規、喜多俊介、前仲勝実、深瀬浩一、藤本ゆかり
    • Organizer
      日本ケミカルバイオロジー学会 第11回年会
    • Place of Presentation
      京都テルサ(京都府・京都市)
    • Year and Date
      2016-06-15 – 2016-06-17
  • [Presentation] 自然免疫受容体TLR2リガンドの細胞内挙動観測を目的とした分子プローブ開発2016

    • Author(s)
      太田一平、荒井洋平、横山康平、Qi Feng、下山敦史、樺山一哉、深瀬浩一、井貫晋輔、藤本ゆかり
    • Organizer
      新規素材探索研究会第15回セミナー
    • Place of Presentation
      新横浜フジビューホテル(神奈川県・横浜市)
    • Year and Date
      2016-06-03
  • [Presentation] 脂質抗原受容体CD1dの新規リガンドの創製を目指したタンパク質-リガンド相互作用解析法の開発研究2016

    • Author(s)
      平田菜摘、相羽俊彦、井貫晋輔、藤本ゆかり
    • Organizer
      新規素材探索研究会第15回セミナー
    • Place of Presentation
      新横浜フジビューホテル(神奈川県・横浜市)
    • Year and Date
      2016-06-03
  • [Patent(Industrial Property Rights)] 化合物又はその塩、ナチュラルキラーT細胞活性化剤、及び医薬組成物2017

    • Inventor(s)
      井貫晋輔、平田菜摘、相羽俊彦、柏原瑛美、岸惇一郎、藤本ゆかり
    • Industrial Property Rights Holder
      井貫晋輔、平田菜摘、相羽俊彦、柏原瑛美、岸惇一郎、藤本ゆかり
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      PCT/JP2017/008381
    • Filing Date
      2017-03-02

URL: 

Published: 2018-01-16  

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