The mechanism of actin metabolism abnormality in a hereditary small vessel disease and development of novel treatment

2017 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16K18387
• Research Institution: National Cardiovascular Center Research Institute
• Principal Investigator: 山本 由美 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 流動研究員 (10614927)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: CADASIL / 脳小血管病 / 脳梗塞 / 認知症 / Notch3

Outline of Annual Research Achievements

平成２９年度には、２８年度に判明した遺伝性脳小血管病CADASILの壁細胞の遊走能亢進とアクチン代謝の異常の分子メカニズムの解明に着手した。
CADASIL患者由来iPS細胞から壁細胞を分化誘導し、壁細胞マーカーの発現量をコントロールと比較したところ、PDGFRRβが有意に増加していることが分かった。また、Notch3又はPDGFRRβのノックダウンにより、CADASILにおける遊走のの亢進が抑制されること、Notch3とPDGFRRβのDoubleノックダウンでも同程度の抑制効果しか見られないことから、Notch3とPDGFRRβシグナルに上下関係があり、それにより遊走が制御されていることが分かった。既報告では、NotchシグナルはPDGFRRβを増加させるとされている。しかし、Notch3のノックダウンによりPDGFRRβは逆に増加し、一方で、Notchシグナル阻害剤のDAPT処理によりPDGFRRβは減少した。CADASILにおけるPDGFRRβの増加と遊走能の亢進は、単純にNotch3のLoss of functionでは説明できず、複雑なメカニズムが関係していると考えられる。血管壁細胞は、PDGFが低濃度であれば遊走し、高濃度になると増殖を行うというように、濃度依存性に性質が変化する。CADASILにおいて、PDGFRβの増加により、iPSMCがより低濃度のPDGFで増殖を開始することが判明した。このPDGFへの反応性がCADASILの新生血管の脆弱性につながり、脳微小出血などの病態に結びついていると考えられる。

Research Products

• [Presentation] In vitro model of CADASIL: iPS cell-derived mural cells for unraveling the pathogenesis of a hereditary small vessel disease. (2017)
  • Author(s): 6.Yumi Yamamoto, Katsutoshi Kojima, Daisuke Taura, Masakatsu Sone, Kazuo Washida, Naohiro Egawa, Takayuki Kondo, Eiko N Minakawa, Kayoko Tsukita, Takako Enami, Hidekazu Tomimoto, Toshiki Mizuno, Ryosuke Takahashi, Masafumi Ihara, Haruhisa Inoue.
  • Organizer: ConBio2017
  • Int'l Joint Research / Invited