2018 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation of regulation mechanism of gene expression and emotional memory by dopamine signal
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16K18393
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
船橋 靖広 名古屋大学, 医学系研究科, 助教 (00749913)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | リン酸化 / 転写因子 / ドーパミン / 情動 / 学習・記憶 / 遺伝子発現 / 細胞種特異的 / MAPK |
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| Outline of Annual Research Achievements |
(1)転写因子のリン酸化の評価とそのリン酸化による遺伝子発現の制御機構の解明：前年度までにMAPKの基質として同定したMKL2についてリン酸化の機能解析を行った。培養線条体神経細胞においてMKL2はcAMP/PKA/MAPK経路の活性化に応答して核移行することを見出した。また、MKL2はMAPKによるリン酸化依存的に転写共役因子CBPと結合し、血清応答因子SRF依存的にNPAS4やc-Fosなどの遺伝子発現を制御することを見出した。
(2)ドーパミンの下流で働く転写因子による情動記憶の制御機構の解明：D1受容体発現中型有棘神経細胞（D1R-MSN）特異的にmVenusを発現するDrd1-mVenus Tgマウス、あるいはD2受容体発現中型有棘神経細胞（D2R-MSN）特異的にmVenusを発現するDrd2-mVenus Tgマウスを用いてNPAS4の発現を免疫組織染色で確認した。その結果、コカインによる場所条件付けの際、主にD1R-MSNにおいてNPAS4の発現が誘導されることを見出した。D1Rプロモータの下流でCreリコンビナーゼを発現するDrd1-Cre Tgマウスの側坐核にアデノ随伴ウイルス(AAV)を用いて、NPAS4のドミナントネガティブ(DN)変異体を発現させ側坐核のD1R-MSNで特異的にNPAS4の機能を抑制したマウスを用い、コカインによる条件付け場所嗜好性試験を行った結果、報酬学習能の低下が認められた。一方、アデノシンA2ARプロモータの下流でCreリコンビナーゼを発現するAdora2a-Cre TgマウスにNPAS4のDN変異体を発現させ側坐核のD2R-MSNで特異的にNPAS4の機能を抑制したマウスにおいては、報酬学習能の低下が認められなかった。したがって、D1R-MSN においてNPAS4が報酬学習・記憶に関与することが示唆された。
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[Presentation] Phosphorylation of Npas4 by MAPK regulates reward-related gene expression and behaviors2019
Author(s)
Yasuhiro Funahashi, Anthony Ariza, Rhosuke Emi, Shan Wei, Ko Suzuki, Sachi Kozawa, Tetsuya Takano, Yoshimitsu Yura, Keisuke Kuroda, Mutsuki Amano, Taku Nagai, Kiyofumi Yamada, Kozo Kaibuchi
Organizer
第92回日本薬理学会年会
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[Presentation] Phosphorylation of Npas4 by MAPK regulates reward-related gene expression and behaviors2018
Author(s)
Yasuhiro Funahashi, Rhosuke Emi, Anthony Ariza, Shan Wei, Ko Suzuki, Sachi Kozawa, Tetsuya Takano, Yoshimitsu Yura, Keisuke Kuroda, Taku Nagai, Kiyofumi Yamada, Kozo Kaibuchi
Organizer
第41回日本神経科学大会
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