がん幹細胞は免疫細胞老化関連免疫抑制を誘導し造腫瘍性を発揮するという新仮説の検証

2016 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 16K18408
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: 和田 はるか 北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 講師 (70392181)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: がん幹細胞 / 腫瘍免疫 / 細胞老化 / 抗腫瘍免疫応答 / 免疫抑制

Outline of Annual Research Achievements

生体内で造腫瘍能をもつ、いわゆる「がん幹細胞」は主に免疫不全マウスを用いた解析で同定されてきた。しかし、がん幹細胞と呼ばれる細胞集団であっても免疫学的に正常な個体内では腫瘍形成能を示さないケースもある。実際に、問題となるヒトのがんのほとんどは正常な免疫系を有する個体から発生する。私は、個体を死に至らしめる「がん」という事象の発生過程において、がん細胞と免疫系との相互作用は決して無視できないという考えのもと研究を進めてきた。
これまでの研究で、がん幹細胞は免疫細胞に細胞老化様ともいえる表現型を誘導すること、老化関連遺伝子が高発現することを見出した。またそのような免疫細胞は免疫抑制性の分子を産生することを示唆するデータを得た。
さらに、がん幹細胞選択的に発現する免疫関連因子を複数同定した。この免疫関連因子をCRISPR/Cas9システムにより欠損させたがん幹細胞は、免疫不全マウスにては依然として造腫瘍能を有していたが、免疫学的に正常な野生型マウスでは造腫瘍能を失うことが観察された。
今後、がん幹細胞がどのような機構により免疫細胞に細胞老化様および免疫抑制性の表現型を誘導するのかを解析するとともに、がん幹細胞による免疫細胞老化誘導が、免疫学的に正常な個体における腫瘍形成や個体死に及ぼす影響を明らかにする。究極的には、本研究で得られた知見をもとに、がん幹細胞誘導性の免疫細胞老化機構を標的とする効果的ながん治療法の開発を目指している。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

おおむね計画通りに研究を遂行し、実験結果を得た。

Strategy for Future Research Activity

今後は、がん幹細胞がどのような機構により免疫細胞に細胞老化様および免疫抑制性の表現型を誘導するのかについて、分子レベルで明らかにする。
また、がん幹細胞による免疫細胞老化誘導が免疫学的に正常な個体における腫瘍形成や個体死に及ぼす影響を各種遺伝子のノックアウトマウスを活用した解析にて明らかにする方針である。

Research Products

• [Journal Article] Identification of a Highly Immunogenic Mouse Breast Cancer Sub Cell Line, 4T1-S. (2016)
  • Author(s): Abe H, Wada H, Baghdadi M, Nakanishi S, Usui Y, Tsuchikawa T, Shichinohe T, Hirano S and Seino K
  • Journal Title: Human Cell Volume: 29 Pages: 58-66
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Transcriptional regulator Bhlhe40 works as a cofactor of T-bet in the regulation of IFN-γ production in iNKT cell. (2016)
  • Author(s): Kanda M, Yamanaka H, Kojo S, Usui Y, Honda H, Sotomaru Y, Harada M, Taniguchi M, Suzuki N, Atsumi T, Wada H, Baghdadi M, Seino K.
  • Journal Title: PNAS Volume: 113 Pages: E2294-402
  • DOI: 10.1073/pnas.1604178113
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Chemotherapy-induced IL-34 enhances immunosuppression by tumor-associated macrophages and mediates survival of chemoresistant lung cancer cells (2016)
  • Author(s): Baghdad M, Wada H, Nakanishi S, Abe H, Han N, Putra WE, Endo D, Watari H, Sakuragi N, Hida Y, Kaga K, Miyagi Y, Yokose T, Takano A, Daigo Y, Seino K.
  • Journal Title: Cancer res. Volume: 76 Pages: 6030-6042
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] IL34-modified tumor-associated macrophages suppress anti-tumor T cell response at the local tumor microenvironment (2017)
  • Author(s): Baghdadi M, Endo H, Ishikawa K, Wada H, Seino K
  • Organizer: 7th International workshop of Kyoto T cell conference
  • Place of Presentation: 京都大学、京都市
  • Year and Date: 2017-03-13 – 2017-03-17
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] A novel pathogenic role of IL34 in modifying the immunosuppressive features of chemotherapy-treated tumor microenvironment (2017)
  • Author(s): Baghdadi Muhammad、遠藤拓、石川浩三、和田はるか、清野研一郎
  • Organizer: 第14回日本免疫治療学研究会学術集会
• [Presentation] Identification of authentic tumor initiating cells in immunocompetent individuals (2016)
  • Author(s): Wada H, Baghdadi M, Seino K.
  • Organizer: 第４５回 日本免疫学会
  • Place of Presentation: 沖縄コンベンションセンター、那覇市
  • Year and Date: 2016-12-05 – 2016-12-07
• [Presentation] A novel pathogenic role of interleukin-34 in cancer chemoresistance (2016)
  • Author(s): Baghdadi M, Ishikawa K, Wada H, Seino K
  • Organizer: 第４５回 日本免疫学会
  • Place of Presentation: 沖縄コンベンションセンター、那覇市
  • Year and Date: 2016-12-05 – 2016-12-07
• [Presentation] 抗がん剤負荷によりがん細胞が産生するIL-34の腫瘍微小環境における役割 (2016)
  • Author(s): 和田はるか、Muhammad Baghdadi、清野研一郎
  • Organizer: 第26回Kyoto T cell conference
  • Place of Presentation: 延暦寺会館、大津市
  • Year and Date: 2016-05-20 – 2016-05-21
• [Remarks] 北海道大学遺伝子病制御研究所免疫生物分野
  • URL: http://www.igm.hokudai.ac.jp/Immunobiology-Web/Home.html