2017 Fiscal Year Research-status Report
細胞接着分子CADM1によるHippo経路の制御機構の解明
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16K18412
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
伊東 剛 東京大学, 医科学研究所, 助教 (20733075)
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2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | Hippo経路 / 細胞接着 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
Hippo経路は接触阻害や器官サイズの制御を担う、接着分子を受容体とする腫瘍抑制シグナルであると考えられているが、その接着受容体は特定されていない。一方で免疫グロブリンファミリー接着分子CADM1は非小細胞肺癌におけるがん抑制遺伝子であるが、腫瘍抑制の分子機構は解明されていない。本研究は、CADM1がHippo経路の受容体として働き得るのではないかという着想のもと、CADM1によるHippo経路の制御の詳細な分子機構について検討し、CADM1の腫瘍抑制効果がHippo経路を介しているかどうか明らかにすることを目的として行った。前年度までに、肺腺がん細胞株においてCADM1がYAPのSer127におけるリン酸化を亢進し、Hippo経路の活性化に寄与することを示唆する結果を得ている。
本年度はまず、CADM1がLATS及び14-3-3とHEK293細胞において共沈することを確認した。ゆえに、CADM1はLATSによるYAPのリン酸化の亢進、あるいは14-3-3を介してリン酸化YAPを細胞質に留めておく機能を有することが示唆された。また、HCC827細胞を用いてヌードマウス皮下における腫瘍増殖を検討したところ、CADM1の導入およびYAPのノックダウンにより腫瘍径は低下する傾向にあったが、有意差は認められなかった。現在、ヒト肺腺がん検体を用いてCADM1とYAPの免疫組織化学的解析を進めており、CADM1の発現とYAPの発現、局在、及びリン酸化との相関について検討を行っている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
昨年度に引き続き、CADM1とHippo経路をつなぐ分子機構の解析を進めているが、CADM1は複数のHippo経路構成因子と相互作用することが示唆されたものの、詳細な機構を明らかにするに至っていない。
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| Strategy for Future Research Activity |
CADM1によるHippo経路、特にYAPの制御に着目して解析を行う。分子生物学的解析では、CADM1がYAPのリン酸化を制御する詳細な機構について、LATS及び14-3-3に着目して解析を進める。免疫組織化学的解析では、YAPの発現および核/細胞質局在とCADM1の発現、予後との相関を解析する。過去の報告では、YAPの発現およびCADM1の発現欠如は非小細胞肺がんの予後と相関があり (Wang et al, Cancer Sci, 2010; Uchino et al, Cancer, 2003)、これらの結果と比較して検討を進める。
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