2017 Fiscal Year Annual Research Report
Therapeutic strategies for cancer stem cells by regulating cellular differentiation based on actin dynamics
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16K18426
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
信末 博行 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 特任助教 (90525685)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 骨肉腫 / がん幹細胞 / 分化制御 / 脂肪分化 / アクチン細胞骨格 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
これまでに本研究室では、骨肉腫の起源細胞の単離を試み、未分化な間葉系幹細胞の性質を有するAO細胞と分化した骨・軟骨前駆細胞の性質を有するAX細胞の２種類の細胞を同定している。これらの細胞に抗癌剤（ドキソルビシン、シスプラチン等）を処理すると、AO細胞はAX細胞と異なり、薬剤抵抗性を示した。これらのことより、AO細胞を骨肉腫幹細胞と定義した。次に、抗癌剤に抵抗性を示すAO細胞に種々のアクチン動態制御薬を処理すると、濃度依存的に種々の脂肪分化特異的遺伝子群の発現が増加し、脂肪細胞への終末分化が誘導された。とりわけ、ROCK阻害薬のFasudilは、最も効果的に脂肪分化を誘導できるとともに、濃度依存的に増殖を抑えることを明らかにした。さらに、AO細胞をマウスに皮下移植し、Fasudilを投与したところ、in vivoにおいても脂肪細胞への終末分化を誘導し、骨肉腫形成を有意に抑制した。加えて、骨肉腫形成細胞にドキソルビシンを添加するとAO-like細胞のみが生存し、これらにFasudilを処理すると、残った全ての細胞が脂肪細胞へと分化することも分かった。これらの結果から、抗癌剤とFasudilを併用することで、骨肉腫幹細胞を腫瘍を根治できる可能性が強く示唆された。
また、AO細胞においてFasudilを処理すると、アクチン細胞骨格の動態により制御される転写調節因子MKL1の核移行および転写活性が阻害されること、さらにはMKL1のノックダウンによって種々の脂肪分化マーカーの発現が有意に増加することが分かった。以上の結果から、FasudilがAO細胞の脂肪細胞への終末分化を誘導する分子メカニズムにおいて、MKL1が主転写因子として働いている可能性が強く示唆された。
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[Journal Article] Simvastatin-Induced Apoptosis in Osteosarcoma Cells: A Key Role of RhoA-AMPK/p38 MAPK Signaling in Antitumor Activity.2017
Author(s)
Kamel WA, Sugihara E, Nobusue H, Yamaguchi-Iwai S, Onishi N, Maki K, Fukuchi Y, Matsuo K, Muto A, Saya H, Shimizu T.
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Journal Title
Molecular Cancer Therapeutics
Volume: 16
Pages: 182-192
Peer Reviewed
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