2016 Fiscal Year Research-status Report
肺癌局所の免疫微小環境における免疫抑制因子の同定とその制御
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16K18463
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| Research Institution | Kawasaki Medical School |
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Principal Investigator |
大植 祥弘 川崎医科大学, 医学部, 講師 (70435014)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | PD-1 / TIM-3 / 免疫チェックポイント / 免疫療法 / 肺癌 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
腫瘍浸潤リンパ球における、PD-1、TIM-3、BTLA、LAG-3分子の発現を検討した結果、末梢血と比較し、PD-1陽性リンパ球、TIM-3陽性リンパ球の割合が有意に多かった。
次に、局所浸潤リンパ球のPD-1、TIM-3発現を指標にしたT細胞の機能解析を行った。
その結果、PD-1陽性TIM-3陽性 CD8 T細胞はCD27及びKi-67の発現が維持されていたが、PD-1陰性TIM-3陽性 CD8 T細胞では、CD27およびKi-67の発現が低下していた。一方で、Annexin VはTIM-3陽性 CD8 T細胞で強く発現していた。これらのことより、T細胞上のPD-1分子の発現はT細胞の活性化状態を示し、TIM-3分子の発現はT細胞の疲弊を示していると考えられる。
次に、TIM-3のリガンドであるGalectin-9によるT細胞クローンのアポトーシス誘導を検討した。TIM-3陽性の抗原特異的T細胞クローンにリコンビナントGalectin-9蛋白を添加するとGalectin-9の濃度依存性にT細胞はアポトーシスに陥った。アポトーシスは抗Galectin-9抗体および抗TIM-3抗体で阻止された。
次に、肺癌細胞株におけるPD-L1およびGalectin-9の発現をフローサイトメトリー法で検討したところ、PD-L1は主に細胞表面に、Galectin-9は細胞内に発現していた。またPC-9およびOU-LC-SKをAfatinib (10ｎM)で処理、非処理した結果、Afatinib で処理したPC-9の培養上清でGalectin-9が有意に高かった。また健常人および患者血清と比較し、癌性胸水においてもGalectin-9が有意に高かった。一方で、PD-L1はほとんど検出されなかった。このことは、腫瘍に豊富に存在するGalectin-9が腫瘍死によって局所に大量に放出され、放出されたGalectin-9によって腫瘍局所に浸潤するTIM-3+ T細胞がアポトーシスに陥ることを示唆している。
腫瘍浸潤リンパ球において、PD-1/PD-L1および、TIM-3/Galectin-9経路が重要であることが本研究で明らかになった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
肺癌局所における免疫チェックポイント分子によるT細胞機能の抑制を明らかにできた。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後、これらの因子と予後との関連を、臨床検体を用いて解析する予定である。
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[Journal Article] NY-ESO-1 Protein Cancer Vaccine With Poly-ICLC and OK-432: Rapid and Strong Induction of NY-ESO-1-specific Immune Responses by Poly-ICLC2017
Author(s)
Takeoka T, Nagase H, Kurose K, Ohue Y, Yamasaki M, Takiguchi S, Sato E, Isobe M, Kanazawa T, Matsumoto M, Iwahori K, Kawashima A, Morimoto-Okazawa A, Nishikawa H, Oka M, Pan L, Venhaus R, Nakayama E, Mori M, Doki Y, Wada H.
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Journal Title
J Immunother
Volume: epub
Pages: epub
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Survival of Lung Adenocarcinoma Patients Predicted from Expression of PD-L1, Galectin-9, and XAGE1 (GAGED2a) on Tumor Cells and Tumor-Infiltrating T Cells2016
Author(s)
Ohue Y, Kurose K, Nozawa R, Isobe M, Nishio Y, Tanaka T, Doki Y, Hori T, Fukuoka J, Oka M, Nakayama E.
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Journal Title
Cancer Immunol Res
Volume: 12
Pages: 1049-1060
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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