Revealing the molecular mechanism of regulating SOD1 proteostasis by zinc-related genes for understanding ALS pathogenesis

2017 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16K18513
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 本間 謙吾 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 特任研究員 (60708171)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: SOD1 / 亜鉛 / ALS / 亜鉛トランスポーター / 構造変化

Outline of Annual Research Achievements

我々は、これまでに多くの変異型SOD1がDerlin-1との結合を介して運動神経細胞毒性を発揮していることを示してきた。一方で、野生型のSOD1も亜鉛欠乏環境下では、少なくとも部分的には変異型SOD1と同様の構造を取ることにより、Derlin-1と結合することを明らかにしている。このことから、環境要因の変化により構造変化したSOD1がSOD1遺伝子変異非依存的なALSの発症に関与している可能性が考えられる。この可能性を検証するため、ゲノムワイドsiRNAスクリーニングにより、亜鉛欠乏依存的なSOD1構造変化に必要な遺伝子と、構造変化したSOD1の蓄積を防ぐために必要な遺伝子の探索を行った。
本研究では、得られた候補遺伝子のうち、特に亜鉛関連分子に着目して機能解析を行った。亜鉛欠乏依存的な構造変化に必要な因子として、ゴルジ体に局在する亜鉛トランスポーターZIP13が同定された。さらに、ほかのゴルジ体に局在する亜鉛トランスポーターの関与を検討したところ、これらのトランスポーターもSOD1構造制御に関わっていることが明らかとなったことから、ゴルジ体がSOD1構造制御に重要な役割を果たしていることがわかった。また、構造変化したSOD1の蓄積を防ぐために必要な遺伝子として同定された亜鉛結合タンパク質が、変異型構造SOD1の分解に寄与するデータを得ており、現在詳細な検討を行なっているところである。
本研究成果により、SOD1構造制御に亜鉛動態や亜鉛結合タンパク質が関わっていることがわかった。さらに、SOD1の構造変化に細胞全体の亜鉛欠乏ではなく、局所的な亜鉛量の変化が必要であることが示唆された。今後は、細胞内亜鉛動態の変化とSOD1構造変化の因果関係をより詳細に解析し、環境要因より構造変化したSOD1がALS発症に関与する可能性を検証していく。