2018 Fiscal Year Annual Research Report
An approach from crosstalks of nuclei-mitochondria to disease mechanisms of mitochondrial diseases
| Project/Area Number |
16K18535
|
|---|
| Research Institution | University of Tsukuba |
|---|
Principal Investigator |
石川 香 筑波大学, 生命環境系, 助教 (40734827)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
|
| Keywords | ミトコンドリア / mtDNA / Drp1 / ミトコンドリア・ダイナミクス / 呼吸機能 / 貧血 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
ミトコンドリアDNA（mtDNA）の病原性突然変異と、核DNAにコードされたミトコンドリア関連遺伝子の一つであるミトコンドリア分裂因子Drp1の機能不全を併せ持つモデルマウスを用いて病態解析を行った。その結果、Drp1機能不全はmtDNA突然変異による病態をより重篤化させることが明らかになった。
mtDNAの突然変異の蓄積は組織細胞の呼吸機能を低下させるが、Drp1の機能不全が加わると、より低いmtDNA変異率の場合でも呼吸機能が低下することが解った。また、mtDNA変異の蓄積による軽度の貧血症状が、Drp1機能不全によってより重篤な慢性貧血へと進行し、ヒトミトコンドリア病のピアソン症候群で特徴的とされる鉄芽球性貧血を示唆する所見も認められるようになった。末梢血および骨髄における血球のフローサイトメーターを用いた解析により、mtDNA突然変異とDrp1機能不全を併せ持つマウスでは、未成熟な赤血球が末梢血に漏出する割合が有意に増加していることも明らかとなった。そのほか、白血球の構成比率や血球におけるミトコンドリアの膜電位なども、mtDNA突然変異とDrp1機能不全が共存することによってより大きな変化を受けることが解った。
こうした結果は、Drp1によって支配されるミトコンドリアの分裂がmtDNAの突然変異の蓄積による病態発症を抑制する作用があることを意味している。本研究を通じて、核DNAにコードされたミトコンドリア関連遺伝子がミトコンドリアの機能に応じてそれを補完するように作用し得ること、すなわち核とミトコンドリアとの間にクロストークが存在することを証明することができた。
|
