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2017 Fiscal Year Annual Research Report

Genome wide screening of genes involved in Abeta phagocytosis by CRISPR/Cas9 system

Research Project

Project/Area Number 16K18871
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

堀 由起子  東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 助教 (80610683)

Project Period (FY) 2016-04-01 – 2018-03-31
Keywords脳神経疾患 / 神経科学
Outline of Annual Research Achievements

Aβ貪食におけるスクリーニング結果をうけ、研究計画においては、候補遺伝子のバリデーションとAβ受容体分子の同定、免疫応答関連因子やCaシグナルを始めとしたその他パスウェイの関連因子とAβ貪食機構の関連についての解析を考えていた。
候補遺伝子のバリデーションとAβ受容体分子の同定について検討を行ったところ、これらの候補遺伝子の中でAβ特異的貪食に関わる受容体分子の同定に至ることはできなかった。膜タンパク質群からの受容体候補分子の同定に至らなかったのは、スクリーニングにおいてAβ特異的であることを指標に検出してきたためであると考えており、Aβ以外にもより広範なターゲットリガンドを持つ受容体がAβ貪食に強く関与している可能性が考えられる。
一方、スクリーニングを基にしたパスウェイ解析からは免疫応答を始めとした遺伝子群が、インタラクトーム解析からは既知のADリスク因子の一部が候補として挙がってきた。これらの因子がAβ貪食を変化させるメカニズムの一つとして、上記のような広範なターゲットを持つ故にスクリーニングでは有意に検出できなかったAβ受容体との相互作用が考えられることから、そのような受容体の一つとして既知のLDL受容体ファミリーに属するLDL-related protein 1(LRP1)に着目し、再度解析を行った。これは特に、インタラクトーム/パスウェイ解析からではそれらが正負どちらに制御しているかの情報が得られないことから、改めて個別に評価しなければならないことによる。その結果、ADリスク因子の一つであるPICALMがLRP1依存的なAβ取り込みを制御していることが明らかとなった。これはエンドサイトーシス関連因子がパスウェイ解析から挙がっていることにも合致する。また、ADリスク因子やその細胞機能がAD病理にもたらす影響について新たな知見を明らかにしたといえる。

  • Research Products

    (6 results)

All 2018 2017 Other

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results,  Open Access: 2 results) Presentation (3 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Near-Infrared Photoactivatable Oxygenation Catalysts of Amyloid Peptide2018

    • Author(s)
      Ni J, Taniguchi A, Ozawa S, Hori Y, Kuninobu Y, Saito T, Saido TC, Tomita T, Sohma Y, Kanai M
    • Journal Title

      Chem

      Volume: 印刷中 Pages: 印刷中

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Loss of kallikrein-related peptidase 7 exacerbates amyloid pathology in Alzheimer’s model mice2018

    • Author(s)
      Kidana K, Tatebe T, Ito K, Hara N, Kakita A, Saito T, Takatori S, Ouchi Y, Ikeuchi T, Makino M, Saido TC, Akishita M, Iwatsubo T, Hori Y, Tomita T
    • Journal Title

      EMBO Mol. Med.

      Volume: 印刷中 Pages: 印刷中

    • DOI

      10.15252/emmm.201708184.

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] LRP1依存的なアミロイドβ取り込みを指標とした遺伝学的スクリーニング系の構築2018

    • Author(s)
      松田 友亨、海老沼 五百理、堀 由起子、富田 泰輔
    • Organizer
      日本薬学会 第138年会
  • [Presentation] CRISPR/Cas9システムによるAβ取り込み経路関連分子のゲノムワイドスクリーニング2017

    • Author(s)
      海老沼 五百理、堀 由起子、富田 泰輔
    • Organizer
      2017年度 生命科学系学会合同年次大会
  • [Presentation] Identification of genetic regulators for Aβ production by CRISPR/Cas9 based screening2017

    • Author(s)
      Yung Wen Chiu, Ihori Ebinuma, Yukiko Hori, Taisuke Tomita
    • Organizer
      2017年度 生命科学系学会合同年次大会
  • [Remarks] 東京大学大学院薬学系研究科 機能病態学教室

    • URL

      http://www.f.u-tokyo.ac.jp/~neuropsc/tomita/index.html

URL: 

Published: 2018-12-17  

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