2018 Fiscal Year Annual Research Report
Application of PRMT5 targeted pharmacological therapy for heart failure
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16K18876
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| Research Institution | University of Shizuoka |
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Principal Investigator |
刀坂 泰史 静岡県立大学, 薬学部, 講師 (00583973)
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2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 心不全 / PRMT5 / p300 / ヒストン修飾 / エピジェネティクス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
心疾患は我が国における死亡原因の第2位であり、なかでも心不全の克服は重要である。申請者らは心肥大から心不全発症における遺伝子発現を制御している新規分子としてアルギニンメチル化酵素PRMT5とその活性制御因子MEP50を同定し、PRMT5/MEP50複合体が心不全発症に促進的に働くことを見出したが、治療薬の開発応用にはいまだ課題が多く残されている。本研究では、PRMT5/MEP50複合体による心肥大及び心不全発症の分子機構、およびPRMT5を標的とする心不全分子標的薬物治療の可能性を明らかにすることを目的とする。本研究では、「PRMT5/MEP50複合体はp300をメチル化し、p300のHAT活性を制御することで、心肥大転写反応を促進させ、心不全発症を促進する」という仮説を考えた。動物モデルおよびin vitroでの実験より、下記を明らかにした。
(1) 転写反応におけるp300アルギニンメチル化の役割：心臓特異的PRMT5過剰発現マウスにおいて、p300のHAT活性が亢進しており、ヒストンのメチル化およびアセチル化が亢進していた。PRMT5はp300のアルギニン残基をメチル化していた。
(2) PRMT5標的心不全治療の有用性：PRMT5選択的阻害剤の投与により、圧負荷応答性心肥大の抑制、心不全の進展が抑制された。
これらの結果から、PRMT5はヒストンアセチル化酵素p300を介して、心肥大反応および心不全を促進することが考えられる。またPRMT5阻害剤による心不全改善効果が認められたことから、新たな治療標的となり得ることが考えられた。
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