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2018 Fiscal Year Annual Research Report

Exploration of novel anti-edema drugs by regulation of astroglial functions

Research Project

Project/Area Number 16K18890
Research InstitutionOsaka Ohtani University

Principal Investigator

道永 昌太郎  大阪大谷大学, 薬学部, 助教 (60624054)

Project Period (FY) 2016-04-01 – 2019-03-31
Keywordsアストログリア / 頭部外傷 / エンドセリン / 血液脳関門
Outline of Annual Research Achievements

本研究課題では、アストログリアを標的とした新規脳浮腫治療薬の探索を目的として、アストログリアに多く分布していることが確認されているエンドセリンのETB受容に注目した。平成28年度および29年度の研究成果より、ETB受容体拮抗薬であるBQ788をマウスの側脳室内へ投与すると、頭部外傷マウスにおけるアストログリアの過剰な活性化が抑制され、Blood-brain barrier(BBB)の破綻および脳浮腫が抑制されることが確認された。また、これらの抑制作用には血管透過性亢進因子の減少および血管修復因子の増加が関わることも見出した。
平成30年度の研究ではまず、BQ788の臨床応用を想定して静脈内投与による効果および副作用の確認を行った。頭部外傷の2日後からBQ788をマウスの尾静脈内へ投与したところ、頭部外傷5日後のBBBの破綻と脳浮腫が抑制されており、BQ788は静脈内投与をした場合でも抑制効果を示すことが確認された。また、BQ788の副作用として血圧に対する効果を確認したところ、健常マウスおよび頭部外傷マウスの血圧に対して、BQ788は大きな影響を及ぼさなかった。さらに、アストログリアに対するBQ788の効果を確認するために、マウスより作製した培養アストログリアを用いたin vitroの研究を行った。エンドセリン処置により、培養アストログリアにおける血管透過性亢進因子の増加および血管修復因子の減少が認められたが、BQ788を前処置した場合では、これらの変化が抑制されていた。その一方で、脳血管内皮細胞であるbEnd.3細胞で確認した場合では、BQ788の効果は認められず、BQ788はアストログリア選択的に作用することで効果を発揮することが示された。本課題の研究成果により、アストログリアを標的とするETB受容体拮抗薬が脳浮腫に対する新たな治療薬として発展することが期待される。

  • Research Products

    (7 results)

All 2019 2018

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results,  Open Access: 2 results) Presentation (5 results)

  • [Journal Article] Dual Roles of Astrocyte-Derived Factors in Regulation of Blood-Brain Barrier Function after Brain Damage.2019

    • Author(s)
      Shotaro Michinaga, Yutaka Koyama
    • Journal Title

      International Journal of Molecular Sciences

      Volume: 30 Pages: pii: E571

    • DOI

      10.3390/ijms20030571

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Endothelin-1 stimulates expression of cyclin D1 and S-phase kinase-associated protein 2 by activating the transcription factor STAT3 in cultured rat astrocytes.2019

    • Author(s)
      Yutaka Koyama, Satoshi Sumie, Yasutaka Nakano, Tomoya Nagao, Shiho Tokumaru, Shotaro Michinaga.
    • Journal Title

      Journal of Biological Chemistry

      Volume: 11 Pages: 3920-3933

    • DOI

      10.1074/jbc.RA118.005614.

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] 頭部外傷マウスにおけるBlood-brain barrierの破綻および脳浮腫に対するエンドセリン受容体拮抗薬Bosentanの効果2019

    • Author(s)
      道永 昌太郎, 中谷 隆聖, 福留 千裕, 井上 杏奈, 岩根 綾, 田邉 彩美, 山本 隼人, 龍 亮太朗, 水口 博之, 小山 豊
    • Organizer
      日本薬学会第139年会
  • [Presentation] Blockade of endothelin ETB receptor ameliorates brain edema by regulation of astrocyte-derived factors after traumatic brain injury in mice2019

    • Author(s)
      Shotaro Michinaga, Ryusei Nakaya, Chihiro Fukutome, Anna Inoue, Aya Iwane, Ayami Tanabe, Hayato Yamamoto, Ryotaro Ryu, Hiroyuki Mizuguchi, Yutaka Koyama
    • Organizer
      第92回日本薬理学会年会
  • [Presentation] 頭部外傷マウスのBlood-brain barrier破綻に対する血管修復因子Angiopoietin-1の発現増加を介した抑制効果2018

    • Author(s)
      道永 昌太郎, 中谷 隆聖, 福留 千裕, 井上 杏奈, 岩根 綾, 田邉 彩美, 山本 隼人, 水口 博之, 小山 豊
    • Organizer
      第134回日本薬理学会近畿部会
  • [Presentation] エンドセリンETB受容体拮抗薬によるマウス頭部外傷後の血液脳関門の破綻および脳浮腫に対する抑制効果2018

    • Author(s)
      道永 昌太郎, 中谷 隆聖, 福留 千裕, 井上 杏奈, 岩根 綾, 田邉 彩美, 山本 隼人, 水口 博之, 小山 豊
    • Organizer
      第12回次世代を担う若手医療薬科学シンポジウム
  • [Presentation] Blockade of endothelin ETB receptor ameliorates blood-brain barrier disruption through increase of angiopoietin-1 after traumatic brain injury.2018

    • Author(s)
      Shotaro Michinaga, Ryusei Nakaya, Chihiro Fukutome, Anna Inoue, Aya Iwane, Ayami Tanabe, Yutaka Koyama
    • Organizer
      18 th World congress of basic and clinical pharmacology 2018

URL: 

Published: 2019-12-27  

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