Studies on the development of a new class of anticancer agents based on dimerization arm of the EGF receptor

2017 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16K18910
• Research Institution: Kitasato University
• Principal Investigator: 水口 貴章 北里大学, 薬学部, 助教 (30732557)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: EGF受容体 / 二量体化アーム / 二量体化阻害 / 環状ペプチド / 細胞内送達

Outline of Annual Research Achievements

私たちは、多くのがん細胞で過剰発現が観察されている細胞膜タンパク質であるErbB受容体ファミリーの細胞外領域を分子標的とした新規作用機序の抗がん薬創製を目指している。本課題では、私たちが見出したヒト上皮成長因子（EGF）レセプター（ErbB1またはEGFR）の「二量体化アーム」のアミノ酸配列由来の二量体化阻害性環状ペプチド1を基に、より高活性な阻害剤に改変することを目的とする。これまでに、環状ペプチド1の主鎖アミド構造を等価体に変換した環状ペプチドを各種合成し、二量体化阻害活性に重要な主鎖構造部位を検討している。アミノ酸の一つを対応するNメチルアミノ酸に置換した環状ペプチドでは、阻害活性を大きく変化させなかったことから、各アミド結合の窒素原子は阻害活性に大きな影響を及ぼしていないことが判明した。一方、米国NIHのHanoldらは、環状ペプチド1の誘導体がCDスペクトル測定にてβシート様構造を示すほど、EGF受容体の自己リン酸化阻害活性が高まることを報告している。私たちの研究においても、環状ペプチド1と同程度の阻害活性を有するレトロインベルソ型ペプチドもβシート様構造を示唆するCDスペクトルが得られている。阻害活性が向上した数種類の改変ペプチドについては、生理条件下、ランダムコイルではない特徴的なCDスペクトルが得られていた。そこで、環状ペプチド1の構造固定化を意識した構造活性相関研究に着手した。具体的には、Pro残基周辺におけるβターン構造を形成するペプチドの探索を試みることとした。一般に、Pro-Gly配列がターン構造を形成しやすいことが知られているため、環状ペプチド1の一部をPro-Glyに置換したペプチドをいくつか合成した。これらペプチドの阻害活性評価や生化学的機能解析の結果を基に、さらなる阻害活性の向上を目指した化合物の設計・合成・評価を進める。