2016 Fiscal Year Research-status Report
選択的エストロゲン受容体分解薬の効率的分子デザイン法の開発
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16K18916
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| Research Institution | National Institute of Health Sciences |
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Principal Investigator |
正田 卓司 国立医薬品食品衛生研究所, 有機化学部, 室長 (60435708)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 乳がん治療薬 / 選択的エストロゲン受容体分解薬 / タモキシフェン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
エストロゲン受容体（Estrogen Receptor，ER）は全乳がんのおよそ７０％にで過剰発現しているタンパク質であり，ER陽性乳がん治療薬としてERアンタゴニストが有効である．本研究では協力あ乳がん治療薬を創成することを目的として，ER陽性乳がん治療薬としてに結合してその作用を抑制するだけでなく，ERそのものを分解する化合物すなわち，選択的エストロゲン受容体分解薬（SERD)を開発することを試みた．
申請者はこれまでに，タモキシフェンの活性代謝物である4-OHTのアミン部位に長鎖アルキル基を導入した化合物をデザイン合成し，その活性をウエスタンブロッティングにて評価したところ炭素鎖10の長さのアルキル基を有するC10に強いER分解活性があることを見出していた．またさらに本化合物のER分解作用のメカニズムを考察するために，コンピューターシミュレーションを行ったところ，ER分解表面の疎水性アミノ酸で形成される疎水性領域に化合物のアルキル基の末端が相互作用し，ヘリックス12およびコアクチベーターの相互作用を阻害していることが示唆された．以上のことからERには“急所”のような部位があり，その急所に相互作用する分子をデザインすることで新規SERDを開発できることを示した．
そこで本研究では，SERDの分子設計に関する構造要件を明らかにすることを目的とし，リガンド構造をタモキシフェンからラロキシフェンに変換した化合物をデザイン合成し，そのER分解活性や結合能等を評価することにした．
その結果，タモキシフェンの場合と同様に，炭素鎖10のアルキル鎖長に相当する化合物のER分解活性が強かった．また，ER分解活性が結合能についてはアルキル鎖長は無関係であったことから，ER分解活性にはアルキル鎖長の長さが重要であることが明らかとなった．
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
ラロキシフェンのアミノ基に様々な構造を有する化合物を合成した．そられの中から，ER分解活性を有する長さのアルキル鎖長を見出し，これまでの申請者の研究成果と合わせると，リガンド構造は変換可能であることを示すことができた．
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| Strategy for Future Research Activity |
前年度のまでの構造活性相関研究を踏まえて，より強いER分解誘導活性を有する化合物の開発を行う．具体的には，アルキル鎖長の中間や，根本の構造の構造展開を進め，より詳細な分子設計法の確立を目指す．また，他のタンパク質のをターゲットとした分解誘導剤の開発も試みる．具体的にはアンドロゲン受容体分解誘導剤への展開を試みる．
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| Causes of Carryover |
年度末に購入手続きをした物品の支払いが次年度に伸びたため．
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
各種試薬代金，年会参加費（参加費含む）に充てる．
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[Journal Article] Design and synthesis of novel selective estrogen receptor degradation inducers based on diphenylheptane skeleton2016
Author(s)
T. Misawa, T. Fujisato, Y. Kanda, N. Ohoka, T. Shoda, M. Yorioka, M. Makishima, Y. Sekino, M. Naito, Y. Demizu, Masaaki Kurihara
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Journal Title
MedChemComm
Volume: 8
Pages: 239-246
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Targeted degradation of proteins localized in subcellular compartments by hybrid small molecules2016
Author(s)
Keiichiro Okuhira, Takuji Shoda, Risa Omura, Nobumichi Ohoka, Takayuki Hattori, Norihito Shibata, Yosuke Demizu, Ryo Sugihara, Asato Ichino, Haruka Kawahara, Yukihiro Itoh, Minoru Ishikawa, Yuichi Hashimoto, Masaaki Kurihara, Susumu Itoh, Hiroyuki Saito and Mikihiko Naito
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Journal Title
Mol. Pharmacol.
Volume: 91
Pages: 159-166
DOI
Peer Reviewed
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