2017 Fiscal Year Annual Research Report
Strategies overcome Multi-drug resistance in HIV: GAPDH as a restriction factor to suppress the packaging of the primer tRNA for reverse transcription
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16K18922
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
岸本 直樹 熊本大学, 大学院生命科学研究部(薬), 助教 (80756148)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | HIV / 逆転写 / 宿主因子 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
HIV感染症／AIDSの治療において、HIV感染様態の最大の特性である易変異性を克服できていないことから、薬剤耐性ウイルスの出現による「治療失敗」の例が後を絶たない。これは、既存薬の多くがウイルス性因子を標的としていることに起因している。そこで、研究代表者はウイルス性因子ではなく、あえて宿主性因子を標的とした新しいHIV治療戦略の構築を考えている。そして、HIV逆転写機構に着目し、「HIV逆転写反応のプライマーとして用いられる宿主性因子であるtRNALys3を逆転写反応の場であるウイルス粒子内に取込ませない」という逆転写反応の開始そのものを阻害する新しいコンセプトの抗 HIV 戦略開発を目的とした。
最終年度は、Glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase(GAPDH)が4量体としてウイルス前駆体タンパク質と相互作用することが、HIV粒子内へのtRNALys3取込み阻害に重要であることを明らかにしている。そこで吸入麻酔薬であるイソフルランがGAPDHを多量体化させるという報告をもとに、イソフルランがHIV複製に与える影響を検討した。その結果、イソフルランをHIV産生細胞に処理し得られるウイルスでは、僅かながらtRNALys3の取込み量が減少するという知見を得た。
研究期間全体を通し、4量体を形成するGAPDHは、Pr55gagのN末端領域、特にMA及びCA、に結合することにより立体障害を生み出し、tRNALys3のウイルス粒子内への取込みを阻害することを明らかとした。また、GAPDHを多量体化させることでその機能が増強することも示した。今後はさらにGAPDHによるtRNALys3取込み阻害を利用できる化合物を探索する予定である。
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