2018 Fiscal Year Annual Research Report
Individualized dosing of direct oral anticoagulants using blood drug concentration
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16K18930
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| Research Institution | University of Tsukuba |
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Principal Investigator |
土岐 浩介 筑波大学, 医学医療系, 講師 (90620881)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | ダビガトラン / 生理学的速度論モデル / P-糖蛋白阻害薬 / 腎機能障害 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
直接作用型経口抗凝固薬は、治験データに基づき血液凝固能検査が不要として市販されたが、大出血による死亡例の発生により安全性への懸念が高まり、安全性・有効性の指標としての血中薬物濃度の活用が模索されている。そこで、本研究では実臨床における患者背景を踏まえた上で直接作用型経口抗凝固薬ダビガトランエテキシラート（DABE）の血中薬物濃度に基づいた個別投与設計法を構築することを目的とした。
実臨床における使用実態を明らかにするために、DABE服用患者の背景や有効性、出血などの有害事象の発現を後方視的に調査した。添付文書において、中等度腎機能障害又はP-糖蛋白阻害薬併用患者では1日300mgから220mgに減量することが推奨されているが、両因子を保有している患者ではDABEの抗凝固作用が過剰に現れる可能性があり、さらなる減量を考慮する必要性があると推察された。
上記のような腎機能障害患者におけるP-糖蛋白を介した薬物相互作用を明らかにするためには臨床試験の実施が必要であるが、腎機能障害患者を対象とした薬物相互作用試験は通常行われない。そこで、腎機能障害患者におけるバーチャル臨床試験を実施するために、DABEおよびその活性代謝物のダビガトラン（DAB）の生理学的薬物速度論（PBPK）モデルを構築した。このPBPKモデルで予測された血中DAB濃度推移は、過去に報告された臨床試験における血中濃度推移と一致していた。本モデルを用いて、腎機能障害患者におけるP-糖蛋白阻害薬ベラパミルとの薬物相互作用試験を実施した。その結果、ベラパミルを併用した際のDABE減量の必要性は腎機能障害の程度によって異なり、中等度腎機能障害患者では1日150mgに減量する必要があると考えられた。本研究で明らかになった投与設計のための情報を用いることで出血リスクが低減できる可能性がある。
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