2019 Fiscal Year Annual Research Report
Evaluation of a mechanism of lifestyle-related diseases focusing on the initiate-regulation of adipocyte differentiation by the clock system
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16K18954
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| Research Institution | Tokyo University of Science, Yamaguchi |
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Principal Investigator |
牛島 健太郎 山陽小野田市立山口東京理科大学, 薬学部, 教授 (70448843)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 時計遺伝子 / インスリン感受性 / 脂肪細胞分化 / 前駆脂肪細胞 / 糖尿病 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
これまでに、肥満糖尿病(ob/ob)マウスの内臓脂肪組織では、時計遺伝子Dbpの転写調節領域におけるヒストンアセチル化が低下しており、HDAC阻害薬(Entinostat)を投与するとDbp遺伝子の発現およびob/obマウスのインスリン感受性が改善することを見出している。本研究は、Dbp遺伝子がどのような細胞機能を介してインスリン感受性調節に関与するのかを明らかにするために検討を行った。
マウスを用いた基礎研究において、Entinostatを投与したob/obマウスでは脂肪細胞の分布が小さい細胞径へシフトしてインスリン感受性が改善すること、この変化はDBPタンパク質の増加を介したPpar-γ（脂肪細胞分化のレギュレーター）の発現上昇に起因し、ob/obマウスの血中アディポネクチン量の増加によるものと考えられた。一方、野生型のB6マウスにEntinostatを投与しても、DBP発現量や脂肪細胞径分布、さらにインスリン感受性に変化を認めなかった。これらの結果は、Entinostatによるマウスのインスリン感受性改善には、ヒストン低アセチル化のような特殊環境条件が必要であることを示唆するものである。
ヒト内臓脂肪ヒト内臓脂肪組織を用いた研究では、ヒト内臓脂肪組織内のDbp遺伝子のヒストンアセチル化レベルおよびDbp mRNA発現量は、糖尿病患者の方が非糖尿病患者よりも有意に低値であった。また、糖尿病患者のPpar-γ mRNA 発現量も非糖尿病患者よりも有意に低値であり、マウスの内臓脂肪組織と同様の変化であった。興味深いことに、このような糖尿病ー非糖尿病患者間で違いは大網脂肪組織で認められたが、腸間膜脂肪組織では認められなかった。
本研究によって、体内時計を構成する時計遺伝子Dbpが脂肪細胞分化を調節してインスリン感受性調節に寄与すること、この調節機構は一部の内臓脂肪組織で認められることを明らかにした。これらの成果は、体内時計による恒常性維持機構の理解に新たな知見を与えるものである。
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