Pharmacogenetic study on anti-hepatitis C drugs based on CYP3A5 polymorphisms

2018 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16K18955
• Research Institution: Okayama University
• Principal Investigator: 松本 准 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 助教 (60709012)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: C型肝炎 / CYP3A5 / CYP3A5*3 / CYP3A4 / 薬理遺伝学 / 薬物動態学 / C型肝炎治療薬 / Direct Acting Antiviral

Outline of Annual Research Achievements

C型肝炎は、C型肝炎ウイルス（HCV）が感染することで発症するウイルス性肝炎である。近年、新規C型肝炎治療薬（DAAs、Direct Acting Antivirals）の発展が目覚ましく、続々と新しいDAAsが販売された。特に2015年に販売されたソホスブビル/レジパスビル配合錠のHCV除去率はほぼ100%であり、かつ重篤な副作用も発生しないことが報告されており、現在はHCVに対する第一選択薬となっている。その他のDAAsについても極めて良好なHCV除去率を有しており、DAAsの選択肢の幅は大きく広がった。しかしながらDAAsの薬価は極めて高く、一度治療を開始したDAAsを中断、また他のDAAsに変更する場合、医療財政に及ぼす影響は極めて大きい。そこで本研究では、各患者に最適なDAAsを選別することを目指し、多くのDAAsの代謝に関わることが考えられるcytochrome P450（CYP）3Aサブファミリーのうち、CYP3A5の遺伝的多様性に着目し、DAAsの選択・使用の個別適正化におけるCYP3A5遺伝情報の有用性を検証することを目的とした。
本年度は、初のDAAsとして開発され、長年HCVに対する第一選択薬として活躍したアスナプレビル（ASV）およびダクラタスビル（DCV）に加えて、これら2剤にベクラブビル（BCV）を合わせた新しい配合剤（ジメンシー配合錠）について、CYP3A4-3A5間の代謝活性の相違に加えてCYP3A5遺伝子多型が代謝に及ぼす影響をin vitroで解析した。その結果、ASVの代謝においてはCYP3A5が重要な役割を果たし、CYP3A5遺伝子型がASVの代謝における個人差を規定できる要因となり得ることが示唆された。一方で、DCVおよびBCVにおいてはCYP3A4が重要であり、CYP3A5がDCVおよびBCVの代謝に及ぼす影響は小さいことが示唆された。

Research Products

• [Journal Article] A proposed simple screening method to determine relative contributions of CYP3A4 and CYP3A5 to drug metabolism in vitro (2019)
  • Author(s): Jun Matsumoto, Hiroyoshi Nakamura, Su Nwe San, Hikari Sato, Manami Takezawa, Ryuto Kishi, Yutaro Kito, Junko Sugano, Mai Izuki, Nao Yanagisawa, Naoki Ikeda, Yusuke Saito, Yoshinori Kato, Harumi Yamada, Masachika Fujiyoshi, and Noritaka Ariyoshi
  • Journal Title: Personalized Medicine Universe Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Minor contribution of CYP3A5 to the metabolism of hepatitis C protease inhibitor paritaprevir in vitro (2018)
  • Author(s): Su Nwe San, Jun Matsumoto, Yumi Saito, Masako Koike, Hiroaki Sakaue, Yoshinori Kato, Masachika Fujiyoshi, Noritaka Ariyoshi, and Harumi Yamada
  • Journal Title: Xenobiotica Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • DOI: 10.1080/00498254.2018.1524947
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Determination of sofosbuvir via a high-performance liquid chromatography method using ultraviolet detection (2018)
  • Author(s): Su Nwe San, Jun Matsumoto, Masako Koike, Yumi Saito, Hiroaki Sakaue, Yoshinori Kato, Noritaka Ariyoshi and Harumi Yamada
  • Journal Title: Journal of International University of Health and Welfare Volume: 23 Pages: 130-6
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Contribution of CYP3A5 to the metabolism of direct acting anti-hepatitis C virus drugs asunaprevir, daclatasvir, and beclabuvir (Ximency) in vitro (2018)
  • Author(s): Jun Matsumoto, Su New San, Ayano Kawauchi, Shiho Yanaka, Natsumi Chiba, Ran Tagai, Ryoko Sanbe, Masachika Fujiyoshi, Harumi Yamada, and Noritaka Ariyoshi
  • Organizer: The 24th International Congress of Personalized Medicine
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Minor contribution of human cytochrome 3A5 to the metabolism of hepatitis C protease inhibitor paritaprevir in vitro (2018)
  • Author(s): Su Nwe San, Jun Matsumoto, Yumi Saito, Masako Koike, Hiroaki Sakaue, Yoshinori Kato, Masachika Fujiyoshi, Noritaka Ariyoshi, and Harumi Yamada
  • Organizer: 2018 International Meeting on 22nd MDO and 33rd JSSX
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Minor contribution of cytochrome P450 3A5 to the metabolism of hepatitis C NS5B inhibitor beclabuvir in vitro (2018)
  • Author(s): Su Nwe San, Jun Matsumoto, Yumi Saito, Masako Koike, Hiroaki Sakaue, Yoshinori Kato, Masachika Fujiyoshi, Noritaka Ariyoshi, and Harumi Yamada
  • Organizer: 第28回日本医療薬学会年会