2018 Fiscal Year Annual Research Report
Investigation of the mechanism and its suppression method of organ-specific increase in P-gp activity induced by bitter taste of anticancer drug
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16K18956
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| Research Institution | Takasaki University of Health and Welfare |
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Principal Investigator |
矢野 健太郎 高崎健康福祉大学, 薬学部, 助教 (40644290)
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2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | P-糖タンパク / トランスポーター / 細胞膜上局在 / 苦味受容体 / 消化管ホルモン / 足場タンパク / 即時的調節機構 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
小腸の上皮細胞の細胞膜には、生体への毒物の侵入を防ぐためにP-糖タンパク質 (P-gp) と呼ばれる掃き出しトランスポーターが発現している。一方、小腸上皮細胞には口腔内と同様に苦味受容体が存在する。この受容体が苦味物質を感知して9時間後にP-gpの発現量が増加することが報告されており、小腸が毒物の苦味を認識しその侵入を防いでいるものと考えられる。しかしながら、9時間後では多くの毒物が既に生体への侵入を終えていると考えられ、防御反応としては不十分である。これに対して本研究では、ヒト結腸がん由来Caco-2細胞に苦味物質であるフェニルチオカルバミド(PTC)を暴露すると、僅か90分後にP-gpの膜上発現増加を介した機能亢進が引き起されることを明らかにした。また、P-gpの膜上発現を支える足場タンパクが、細胞膜上で増加していた。一方、PTC刺激によって分泌される消化管ホルモンであるコレシストキニン (CCK)の受容体阻害薬を処理したところ、P-gpの細胞膜上の発現増加が抑制された。これらのことから、PTCによるP-gpの即時的な機能亢進には、CCK受容体の刺激を介したP-gpの膜上発現の亢進が関与していることが示唆された。
2018年度においては、抗がん薬のひとつであるエトポシドの苦味によってもP-gpの機能が亢進し得るかについて評価した。その結果、Caco-2細胞にエトポシドを添加したところ、30分という短時間でP-gpの輸送機能が亢進した。これに対して、コレシストキニン受容体の阻害薬をあらかじめCaco-2細胞に処理した場合、エトポシドによるP-gpの輸送機能亢進が認められなかった。したがって、苦味受容体が発現する小腸では苦味を有する物質とP-gpの基質薬物の併用によって、薬物の吸収が亢進することが想定された。
これらの成果を3報の論文および20件の学会発表として公表した。
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