2016 Fiscal Year Research-status Report
補体を標的とする播種性血管内凝固症候群治療薬の臨床応用を目指した基盤研究
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16K18962
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| Research Institution | Meijo University |
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Principal Investigator |
水野 智博 名城大学, 薬学部, 助教 (40711669)
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2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 補体第5成分 / 播種性血管内凝固症候群 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
播種性血管内凝固症候群（DIC）は、敗血症、悪性腫瘍等の基礎疾患存在下にて発症する致死性症候群である。凝固系の亢進に伴い、血栓形成が促され、多臓器障害を引き起こす。また、凝固因子の枯渇による相対的な線溶系亢進を呈する。DICの治療は、基礎疾患をコントロールすることが最優先されるが、悪性腫瘍のように、基礎疾患が難治性の場合、予後不良である。我々は新規治療薬の開発を目指し、凝固系とクロストークする補体経路に着目した。凝固-補体系クロストークに関与する物質として補体第5成分 (C5) が報告されている。そこで我々は、C5がDICの病態に関与していると仮定し、C5欠損マウスを用い、ヒストン投与によるDICモデルの作製を試みた。C5欠損マウスでは、正常マウスと比較してヒストンに対する抵抗性が高く、死亡率、血球障害および肝障害も軽度であった。また、肝障害の要因として、血小板凝集による肝血流低下が示唆された。そこで、本機を用いて血小板-白血球複合体（PLAs）を解析したところ、C5欠損マウスではPLAsの形成が少なく、PLAsの形成に関与するCD11b陽性細胞の割合も少なかった。ヒストンを投与した正常マウスではC5a濃度の上昇が認められたため、C5a受容体アンタゴニストを用いて治療実験を行ったところ、肝障害の軽減、PLAs形成阻害が認められ、抗C5a薬の有用性が示された。以上の結果より、C5およびC5aはヒストンにより惹起される致死性血栓症の治療ターゲット分子になりうることが示された。尚、本成果はScientific reportsに掲載された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
平成28年度の実施計画および平成230年度実施計画の一部まで完了しており、その成果は学術誌にも掲載されている（Sci Rep, 2017）。論文掲載まで進んでいることから、当初の計画以上に進展していると判断した。
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| Strategy for Future Research Activity |
細胞表面に存在する糖鎖の機能について検討する。具体的には、コンドロイチン硫酸や膜補体制御因子がヒストンによる細胞障害、臓器障害に対し、保護的に作用するか、それらの物質が治療薬として応用可能であるかどうかをin vitroおよびin vivoの系を用い評価する。
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| Causes of Carryover |
445円の次年度使用額が生じたが、小額のため、該当する試薬の購入が不可能であったため。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
次年度予算内に組み込み、必要試薬の購入に充てる。
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