2017 Fiscal Year Research-status Report
補体を標的とする播種性血管内凝固症候群治療薬の臨床応用を目指した基盤研究
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16K18962
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| Research Institution | Meijo University |
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Principal Investigator |
水野 智博 名城大学, 薬学部, 助教 (40711669)
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2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 致死性血栓症 / コンドロイチン硫酸 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
播種性血管内症候群は、敗血症や悪性腫瘍等の基礎疾患存在下にて発症する致死性症候群である。凝固系の亢進に伴い、血栓形成が促されることから、致死性血栓症に至るケースも多い。これらの病態に、細胞外へ放出されたヒストンが関与することが報告されており、我々は凝固系とのクロストークが認められる補体系の関与について、検討を行ってきた。平成28年度に、C5およびC5aがヒストンにより惹起される致死性血栓症の治療ターゲット分子になりうることを報告したが、ヒストンが補体系を活性化させるメカニズムについて、その詳細は不明であった。そこで本年度は、ヒストンがどのように補体系を活性化させるか、細胞表面に存在する糖鎖に着目し、検討を行った。糖鎖の1種であるコンドロイチン硫酸（CS）が致死性血栓症に有効であるかどうか検討したところ、CSはヒストンに結合することで、細胞障害およびin vivoレベルでの組織障害を抑制した。本成果より、細胞表面に存在するCSがヒストンによる毒性に対し、保護的に作用していることが示唆された（Eur J Pharmacol, 2018）。この成果を踏まえ、同様に細胞表面に存在する糖鎖である膜補体制御因子（CReg）について検討を行ったところ、ヒストン暴露により、血管内皮細胞表面のCRegの発現低下が認められた。今後、更なる解析が必要ではあるが、ヒストンにより細胞表面のCS、CReg等の糖鎖発現が低下することで、補体系が活性化している可能性が示された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
昨年度末に立案した計画は「コンドロイチン硫酸（CS）および膜補体制御因子（CReg）がヒストンによる細胞障害および臓器障害に対して保護的に作用するかどうか検討する」であった。CSについて、細胞障害および臓器障害に対して保護的に作用することを、すでにEur J Pharmacol誌に報告している。CRegについても解析が順調に進展していることから、当初の計画以上に進展していると判断した。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成29年度の成果により、ヒストンはCRegの発現低下を介して、補体系を活性化させる可能性が示されたが、他のメカニズムを検討するため、真菌由来成分であるザイモザンを用い、ヒストンと補体系の関わりについて明らかにする。
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| Causes of Carryover |
該当する試薬の購入に充てるには小額であったため、次年度使用額が生じた。次年度予算内に組み込み、必要試薬の購入に充てる。
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