The effect of a novel tocotrienol prodrug on nonalcoholic fatty liver disease in vitro and in vivo

2018 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16K18971
• Research Institution: Fukuoka University
• Principal Investigator: 渡瀬 大輔 福岡大学, 薬学部, 助教 (00580200)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: プロドラッグ / NAFLD

Outline of Annual Research Achievements

In vitro及びin vivo脂肪肝モデルを用いて、本研究室で開発したγ-トコトリエノール (γ-T3) の水溶性プロドラッグである2R-γ-Tocotrienyl N,N-dimethylglycinate hydrochloride (γ-T3DMG) の脂肪肝抑制効果及びその効果発現メカニズムを評価した。対照薬物としてγ-T3と、現在臨床でNAFLD治療に使用されるα-トコフェロール (α-Toc)を用いた。
1. 肝細胞癌HepG2にパルミチン酸を添加して作製したin vitro脂肪肝モデルにおいて、トリグリセリド(TG)量は、コントロールと比較して40 μMのすべての薬物添加群で有意に減少した。総コレステロール(TCHO)量は、コントロールと比較して10 μMにおいてはγ-T3DMG添加群のみ有意に減少し、40 μMでは、すべての薬物添加群において有意に減少した。
2. 8週齢TSODマウスに対して薬物の連日強制経口投与を行った。γ-T3DMG経口投与によりTSODマウスの皮下脂肪量、後腹膜脂肪量、血漿中ALT活性、血漿中TG濃度及び肝臓中TCHO濃度は有意に減少した。TSODマウスのγ-T3DMG投与群の肝臓中のγ-T3量は、γ-T3投与群と比較して約1.5倍に高くなっていた。
3. in vitro脂肪肝モデルにおけるリアルタイムRT-PCR法を用いた脂質代謝関連因子mRNA量解析において、 コントロール群と比較してγ-T3DMG 添加群はFASN 及びHMG-CoARが 有意に減少し、CPT-1a及びCYP3A4が有意に増加した。
γ-T3DMGは、 γ-T3投与よりも効果的にγ-T3を肝臓へ送達し、α-Tocおよびγ-T3よりも優れたALT活性抑制効果及び脂肪抑制効果を有することが明らかとなった。