2017 Fiscal Year Annual Research Report
Development of anticancer drugs based on the knowledge of the roles of Ftsj1-mediated tRNA modification
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16K18989
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| Research Institution | Okayama University |
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Principal Investigator |
藤村 篤史 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 助教 (10771082)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | tRNA修飾酵素 / 癌幹細胞 / 低分子化合物スクリーニング |
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| Outline of Annual Research Achievements |
転写翻訳機構は種々の因子が精巧かつダイナミックに連関して制御される現象であり、その異常は疾患との関連が指摘されている。しかし、癌生物学においては専ら転写制御機構に焦点が当てられており、翻訳に関しては癌におけるその制御機構および異常について理解が進んでいなかった。本研究を遂行する過程で私は、tRNA修飾酵素のうちFTSJ1が癌幹細胞の動態を決定づける因子であることを発見した。興味深いことに、FTSJ1は乳癌、胃癌、悪性脳腫瘍、膵臓癌など、種々の癌腫において癌幹細胞を増幅し、その予後を悪くする因子であることがわかった。このメカニズムとして、FTSJ1は癌幹細胞性中核因子であるYAP/TAZの選択的翻訳を担う因子であることを明らかにした。実際に、FTSJ1のノックダウンによって癌細胞株の幹細胞性や造腫瘍能は著しく低下し、YAP/TAZの活性を示すマーカーやレポーターの活性も付随して低下することを明らかにした。最終年度には、これらの知見に基づいてFTSJ1の活性を検出するアッセイ系を構築し、この阻害剤開発に尽力した。このシステムを用いて共同研究者から提供された低分子化合物ライブラリをスクリーニングしたところ、構造が極めて類似した化合物群を同定することに成功した。これらの低分子化合物は、tRNA修飾酵素活性の阻害を通して癌の幹細胞性を抑制するという、革新的な抗がん剤となる可能性が高い。これらの化合物の企業導出を目指して引き続き開発を継続することで、新しい制癌戦略の構築に寄与したいと希望している。
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[Journal Article] Defective Mitochondrial tRNA Taurine Modification Activates Global Proteostress and Leads to Mitochondrial Disease.2018
Author(s)
Fakruddin M, Wei FY, Suzuki T, Asano K, Kaieda T, Omori A, Izumi R, Fujimura A, Kaitsuka T, Miyata K, Araki K, Oike Y, Scorrano L, Suzuki T, Tomizawa K.
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Journal Title
Cell Rep
Volume: 22
Pages: 482-496
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Reactive sulfur species regulate tRNA methylthiolation and contribute to insulin secretion.2017
Author(s)
Takahashi N, Wei FY, Watanabe S, Hirayama M, Ohuchi Y, Fujimura A, Kaitsuka T, Ishii I, Sawa T, Nakayama H, Akaike T, Tomizawa K.
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Journal Title
Nucleic Acids Res
Volume: 45
Pages: 435-445
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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