2017 Fiscal Year Research-status Report
末梢神経の損傷に伴う中枢神経回路の改編におけるミクログリア活性制御とその機能
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16K18995
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| Research Institution | Tokyo Women's Medical University |
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Principal Investigator |
植田 禎史 東京女子医科大学, 医学部, 助教 (00511015)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | マウス / 体性感覚 / 視床 / 脳幹 / ミクログリア |
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| Outline of Annual Research Achievements |
末梢神経の損傷は、直接は損傷を受けない視床神経回路の改編を引き起こす。本研究では、ヒゲ感覚神経の切断による神経損傷モデルマウスを使い、損傷に伴う体性感覚伝導路の改編を誘導するメカニズムを明らかにすることを目的とする。脊髄において神経損傷に伴う回路改編に関与するという報告や、シナプス改編の制御に関与するという特性から、本研究ではミクログリアの役割に着目した。組織学的解析から、神経損傷は損傷経路特異的にミクログリアの活性化を引き起こすことがわかった。脳幹では、体性感覚伝導路である三叉神経核のヒゲ受容野において顕著なミクログリアの凝集と、活性型に特徴的な細胞形態変化や分子発現の上昇が見られた。これらミクログリアの活性変化は、三叉神経核のヒゲ以外の受容野や、偽手術マウスの三叉神経核では見られなかった。一方、改編が生じる視床では、ミクログリアの細胞密度、また活性化に大きな変化は見られなかった。次に、神経損傷に伴うミクログリアの活性化を制御するため、薬理学的（マウスの餌を介して経口投与）、または遺伝学的（ミクログリアのCreマウスと、Cre依存にジフテリア毒素受容体を発現するマウスを用いる）なミクログリアの除去を行った。ミクログリア除去マウスを用いた電気生理学的解析から、ヒゲ感覚神経の損傷による視床回路の改編が抑制されることがわかった。マウスにおいて、ヒゲ感覚神経の損傷は下顎への感覚刺激に対する異所的アロディニアを引き起こす。ミクログリア除去マウスでは、この異所的アロディニア応答も抑制された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
組織学的、電気生理学的、かつ行動学的な実験から、ミクログリアの除去によって、神経損傷に伴う視床のシナプス改編や異所的アロディニアが抑制されることを明らかにしてきた。これらの成果は、神経損傷に伴う回路や行動の異常とミクログリア活性化の間に因果関係が認められることを示している。ここまでの時点で予定していた目的（ミクログリアを選択的に除去する手法を用いることで、ミクログリア活性の視床回路改編への直接的な影響を電気生理学的かつ組織学的に評価する）は達成したが、一方、ミクログリアの活性化がどのようなメカニズムで視床回路改編や、行動異常を引き起こすかについてはまだわかっていない。この点をさらに追求するため、本研究計画を１年延長し、既に導入済みであるミクログリア除去の系や、各種遺伝子改変マウスを用いて、組織、電気生理、行動実験を進める。
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| Strategy for Future Research Activity |
ヒゲ感覚神経の損傷は、脳幹のヒゲ受容野におけるミクログリア活性化を引き起こす。ミクログリア除去マウスでは脳全体のミクログリアが除去された。そこで、今後は脳幹に限局したミクログリア活性の制御を試み、視床回路改編や行動異常が制御されるかを追及する。
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| Causes of Carryover |
研究の目的はおおむね達成したが、本研究計画の延長で追加して追及したい点が現れたため、本研究計画を１年延長した。
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