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2016 Fiscal Year Research-status Report

アストロサイト性虚血耐性の分子メカニズム解析

Research Project

Project/Area Number 16K19016
Research InstitutionUniversity of Yamanashi

Principal Investigator

平山 友里  山梨大学, 総合研究部, 助教 (30732804)

Project Period (FY) 2016-04-01 – 2018-03-31
Keywordsアストロサイト / 虚血耐性 / Preconditioning / P2X7受容体 / HIF-1α
Outline of Annual Research Achievements

虚血耐性とは、あらかじめ非侵襲的虚血(Preconditioning; PC)を経験しておくと、その後の侵襲的虚血に対する抵抗性が獲得される現象である。我々はこれまでに、PC後に活性化するアストロサイトが虚血耐性獲得に必須であること、その分子メカニズムとしてP2X7受容体/HIF-1α経路が関与していることを報告した。HIF-1α発現はPC後の神経細胞とアストロサイトで認められるが、なぜ神経細胞のHIF-1αではなく、アストロサイトのHIF-1αが虚血耐性獲得に関与するのか不明であった。今回、初代培養細胞を用いたin vitro実験と中大脳動脈閉塞(MCAO)モデルを用いたin vivo実験により、神経細胞とアストロサイトでHIF-1α発現メカニズムに違いがあること、これにより両者のHIF-1α上昇の時空間パターンに違いが生じ、よってアストロサイトHIF-1αのみが虚血耐性獲得に関与することを明らかにした。低酸素時、酸素依存的にHIF-1αを分解する酵素PHD2の阻害によりHIF-1αは蓄積し、複数の神経保護分子の産生が誘導されることが知られている。神経細胞はこのメカニズムを介してHIF-1αを発現亢進するのに対し、アストロサイトは殆どPHD2を発現していないために従来の経路は存在せず、その代わりにP2X7受容体依存的にHIF-1α発現を誘導した。MCAOモデルを用いたin vivo実験では、PCによって誘導される神経細胞HIF-1αの発現亢進は一過性であるのに対し、アストロサイトHIF-1α発現は遅発性であるが持続的であり、PC後少なくとも2週間は持続していた。従って、PHD2に制御される神経細胞の一過性HIF-1α上昇とは異なり、アストロサイトはP2X7受容体を介して持続的にHIF-1αを発現することで強力な神経保護効果をもたらし、虚血耐性を誘導することが示唆された。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

アストロサイト性虚血耐性の分子メカニズムの一端を明らかにすることができており、本研究は順調に進展している。

Strategy for Future Research Activity

引き続き、アストロサイト性虚血耐性の分子メカニズム解析を行う。特に、PC後の活性化アストロサイトにおけるP2X7受容体の発現、活性化メカニズムの解明を目指す。

  • Research Products

    (4 results)

All 2017 2016 Other

All Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results,  Acknowledgement Compliant: 1 results) Presentation (2 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Hypoxia-independent Mechanisms of HIF-1 alpha Expression in Astrocytes after Ischemic Preconditioning2017

    • Author(s)
      Yuri Hirayama, Schuichi Koizumi
    • Journal Title

      Glia

      Volume: 65 Pages: 523-530

    • DOI

      10.1002/glia.23109

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Presentation] 低酸素に依存しないアストロサイトHIF-1α発現上昇メカニズムと虚血耐性2017

    • Author(s)
      平山友里
    • Organizer
      第90回日本薬理学会年会
    • Place of Presentation
      長崎ブリックホール(長崎県・長崎市)
    • Year and Date
      2017-03-15
  • [Presentation] 持続的なアストロサイト性脳虚血耐性の分子メカニズム解析2016

    • Author(s)
      平山友里
    • Organizer
      第135回日本薬理学会関東部会
    • Place of Presentation
      アクトシティ浜松 研修交流センター(静岡県・浜松市)
    • Year and Date
      2016-10-08
  • [Remarks] 山梨大学大学院総合研究部薬理学講座ホームページ

    • URL

      http://www.med.yamanashi.ac.jp/clinical_basic/pharmaco/1-Japanese/home.html

URL: 

Published: 2018-01-16  

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