2017 Fiscal Year Research-status Report
心筋ミトコンドリアCa2+輸送異常に基づく心不全発症機序の解明
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16K19024
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| Research Institution | Fukuoka University |
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Principal Investigator |
田頭 秀章 福岡大学, 医学部, 講師 (90735028)
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2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 循環器 / ミトコンドリア |
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| Outline of Annual Research Achievements |
最近の研究より、ミトコンドリアはATP産生の場のみならず、アポトーシスの制御、活性酸素（ROS）の生成およびCa2+貯蔵庫としての役割が明らかにされつつあり、細胞の生死を司る重要なオルガネラとして注目されている。特に、心臓において、ATP産生と細胞内Ca2+調節は心機能の維持に必須であり、また、ROS産生は心不全の病態形成に密接に関わっており、ミトコンドリアは心臓病創薬標的として極めて興味深い。この背景の下、ミトコンドリアCa2+輸送体の分子実体に関する研究が急速に進展しており、ミトコンドリア内膜に存在するmitochondrial Ca2+ uniporterとmitochondrial Na+/Ca2+ exchangerが最近同定された。しかし、心不全の病態機序におけるミトコンドリアCa2+輸送体の役割は未だ不明である。そこで、本研究では昨年度独自に作製したミトコンドリアCa2+輸送体の遺伝子改変マウスを用いて、これらCa2+輸送体の心機能維持における役割ならびにミトコンドリアCa2+輸送異常に基づく心不全発症機序の解明を目指す。本年度は、作製したミトコンドリアCa2+輸送体遺伝子改変マウスにおいて、圧負荷心不全病態モデルを作製し、心機能について心重量/体重比、血圧・心拍数・心エコー解析を行い、野生型マウスと比較し解析した。その結果、標的としていた遺伝子欠損マウスにおいて、圧負荷心不全病態形成が抑制され、逆に遺伝子高発現マウスでは心肥大が誘導されることを見出した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
独自に作製したミトコンドリアCa2+輸送体遺伝子改変マウスを用いて、圧負荷心不全病態モデルを作製し、心機能について心重量/体重比、血圧・心拍数・心エコー解析を行い、野生型マウスと比較し解析した結果、いくつかの遺伝子欠損マウスにおいて、圧負荷心不全病態形成が抑制され、逆に遺伝子高発現マウスでは心肥大が誘導されるという興味深い結果を見出した。
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| Strategy for Future Research Activity |
本年度は、前述した目的を達成するために、ミトコンドリアCa2+輸送体遺伝子改変マウスから心筋細胞を単離・培養し、in vitro心筋細胞障害モデル実験（酸化ストレス負荷、低酸素/再酸素化処置）を実施し、ミトコンドリアCa2+シグナル（Ca2+輸送能）と心筋細胞障害の関係を解析する予定である。また、ミトコンドリアCa2+輸送体遺伝子改変マウスの二重交配マウス（欠損/高発現の各種組合せ）を作出し、ミトコンドリアCa2+輸送体の輸送バランス（Ca2+流入系vs Ca2+流出系）と心肥大・心不全形成の因果関係を明らかにする。この結果より、ミトコンドリアCa2+輸送体を標的とした心不全治療薬の理想的作用特性を考案する足掛かりを得たい。
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| Causes of Carryover |
本年度は、マウス維持と消耗品および人件費に使用したが、本格的に本研究を遂行する来年度に一部の経費を繰り越すことにした。
来年度より、本格的に培養実験および病態メカニズム解明のための生化学的解析を実施予定であり、実験の必要機器および消耗品に多くの経費を使用する予定である。
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[Journal Article] Reduced CaM Kinase II and CaM Kinase IV Activities Underlie Cognitive Deficits in NCKX2 Heterozygous Mice.2018
Author(s)
Moriguchi S, Kita S, Yabuki Y, Inagaki R, Izumi H, Sasaki Y, Tagashira H, Horie K, Takeda J, Iwamoto T, Fukunaga K.
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Journal Title
Mol Neurobiol.
Volume: 55（5）
Pages: 3889-3900
DOI
Peer Reviewed
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